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Kann eine Supplementierung mit Vitamin D die PD-L1-Expression bei Magen-Darm-Krebs beeinflussen?

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Bezug

Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamin-D-Supplementierung reguliert die postoperativen Serumspiegel von PD-L1 bei Patienten mit Magen-Darm-Krebs und verbessert das Überleben im höchsten Quintil von PD-L1: a post hoc Analyse der randomisierten kontrollierten Studie AMATERASU. Nährstoffe. 2021;13(6):1987.

Studienziel

Es sollte untersucht werden, ob eine Vitamin-D-Supplementierung den Liganden 1 (PD-L1) für den programmierten Zelltod im Serum reguliert und somit die Überlebenszeit von Patienten mit Magen-Darm-Krebs (GI) verändern könnte

Entwurf

Eine Post-hoc-Analyse der AMATERASU-Studie in Japan, bei der es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie handelte, die an einem einzelnen Universitätskrankenhaus durchgeführt wurde

Teilnehmer

Die Studie rekrutierte Patienten im Alter von 30 bis 90 Jahren mit Krebserkrankungen im Stadium I bis III des Verdauungstrakts von der Speiseröhre bis zum Rektum, die chirurgische Kandidaten waren. Von den 439 geeigneten Patienten lehnten 15 ab und 7 wurden nach der Operation ausgeschlossen. Die Prüfärzte schlossen alle 417 randomisierten Patienten (Durchschnittsalter 66 Jahre; männlich 66 %; Speiseröhrenkrebs 10 %; Magenkrebs 42 %; Darmkrebs 48 %) in die Analyse ein, um die Wirkungen von Vitamin D zu vergleichen3 Nahrungsergänzungsmittel (2.000 IE/Tag) und Placebo bei Rückfall und/oder Tod in einem Zuteilungsverhältnis von 3:2 zwischen Januar 2010 und Februar 2018.

Die Studie umfasste Patienten mit Magenkrebs im Stadium I (44 % der Teilnehmer), II (26 %) oder III (30 %), die sich einer kurativen Operation mit vollständiger Tumorresektion unterzogen. Es wurden nur diejenigen eingeschlossen, die noch keine Vitamin-D-Präparate einnahmen.

Intervention

Die Prüfärzte randomisierten die Patienten, um vom ersten postoperativen ambulanten Besuch bis zum Ende der Studie zusätzlich orale Vitamin-D-Kapseln (2.000 IE/Tag; n = 251) oder Placebo (n = 166) zu erhalten. Placebo enthielt Sesamöl, Gelatine (vom Schwein stammend) und Glycerin, und die aktive Ergänzung enthielt die gleichen Bestandteile plus Vitamin D3 als 25-Hydroxycholecalciferol, 25(OH)D.

Studienparameter bewertet

Die Forscher maßen die postoperativen Serum-PD-L1-Spiegel mit ELISA und teilten sie in Quintile (Q1–Q5) ein. Von 396 (95,0 %) der ursprünglichen Studienteilnehmer waren Serumproben verfügbar. Die Forscher sammelten Serumproben für PD-L1-Messungen nach der Operation (23 Tage, Interquartilbereich (IQR): 13–43,5 Tage) und kurz vor Beginn der Vitamin-D-/Placebo-Ergänzung. Sie maßen auch die Serum-PD-L1-Spiegel 1 Jahr nach Beginn der Vitamin-D-/Placebo-Ergänzung.

Die analysierten Untergruppen hatten zu Studienbeginn Serum-25(OH)D-Spiegel von 0 bis weniger als 20 ng/ml, 20 bis 40 ng/ml und mehr als 40 ng/ml. Aufgrund der geringen Stichprobengröße für die Gruppe mit dem höchsten Ausgangswert testeten die Forscher Wechselwirkungen nur zwischen den Gruppen mit niedrigem und mittlerem Ausgangswert an Serum-25(OH)D.

Primäre Ergebnismessungen

Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben, die Zeit bis zum Rezidiv oder der Tod. Das Ergebnis von Rückfall oder Tod wurde durch regelmäßige ambulante Nachsorge bestätigt. Die verstrichene Zeit bis zum Rückfall oder Tod wurde ab dem Zeitpunkt der Randomisierung berechnet (dh ab Beginn der Studienergänzung).

Wichtige Erkenntnisse

Vitamin-D-Supplementierung signifikant (P=0,0008) erhöhte die Serum-PD-L1-Spiegel im untersten Quintil von PD-L1 (Q1; d. h. jene Patienten, die mit den niedrigsten PD-L1-Spiegeln begannen), während es signifikant (P=0,0001) verringerte die PD-L1-Spiegel im höchsten Quintil der PD-L1-Serumspiegel (Q5) und erhöhte oder senkte die PD-L1-Spiegel im mittleren Quintil von PD-L1 (Q2–Q4) nicht.

Im höchsten Quintil (Q5) wurden signifikante Wirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung im Vergleich zu Placebo auf Tod (HR, 0,34; 95 %-KI, 0,12–0,92) und Rückfall/Tod (HR, 0,37; 95 %-KI, 0,15–0,89) beobachtet. von Serum-PD-L1, während signifikante Wirkungen in anderen Quintilen nicht beobachtet wurden (PInteraktion=0,02 für den Tod, PInteraktion=0,04 für Rückfall/Tod).

Eine Vitamin-D-Ergänzung reduzierte das Rückfall- und/oder Todesrisiko signifikant um etwa zwei Drittel im höchsten Quintil des Serum-PD-L1.

Implikationen üben

Die Krebsimmuntherapie war in den letzten zehn Jahren ein schnell voranschreitendes Forschungsgebiet, mit dem ersten Checkpoint-Inhibitor, Ipilimumab, der 2011 von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Melanomen zugelassen wurde.1 Unterdessen untersuchten die Forscher den ersten PD-1-Hemmer, Pembrolizumab, der 2014 für Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Melanom zugelassen wurde.2 Ab 2021 sind Checkpoint-Inhibitoren wahrscheinlich die bekanntesten und vielleicht erfolgreichsten Immunmodulatoren, die bisher entwickelt wurden, und haben die Onkologie revolutioniert, indem sie die Ergebnisse und das Überleben vieler Krebspatienten verbessert haben.3 Der Wirkmechanismus und die breite Anwendbarkeit der Checkpoint-Inhibitoren haben unser Verständnis der Komplexität der Immunfunktion, insbesondere in Bezug auf Krebszellen, erweitert. Die hemmenden Checkpoint-Wege unseres Immunsystems sind entscheidend, um sicherzustellen, dass wir die Selbsttoleranz aufrechterhalten (und Autoimmunität verhindern). Wir wissen jedoch jetzt, dass Tumore Immun-Checkpoint-Signalwege nutzen, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen.4

Es scheint ratsam, in der Zwischenzeit weiterhin die 25(OH)D-Serumspiegel bei allen Krebspatienten zu testen und diejenigen mit einem Mangel in einen gesunden Bereich zu bringen.

Während einer gesunden Immunantwort dient das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) dazu, Immunantworten zu hemmen und die Selbsttoleranz zu fördern, indem es die Aktivität von T-Zellen reguliert. Ebenso ist der programmierte Zelltodligand 1 (PD-L1) ein Transmembranprotein, das ein koinhibitorischer Faktor der Immunantwort ist und für die Verringerung der Aktivität von PD-1-positiven Zellen und die Induktion von Apoptose verantwortlich ist.

Wir wissen jetzt, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg die Initiierung und Aufrechterhaltung der Immuntoleranz innerhalb der Mikroumgebung des Tumors steuert.5 Neben aktivierten Immunzellen wird PD-1 auch stark auf tumorspezifischen T-Zellen exprimiert.6 PD-L1 wird normalerweise von Makrophagen, einigen aktivierten T-Zellen und B-Zellen, dendritischen Zellen und einigen Epithelzellen exprimiert, insbesondere unter entzündlichen Bedingungen.7 Darüber hinaus wird PD-L1 von Tumorzellen als „adaptiver Immunmechanismus“ exprimiert, um Antitumorreaktionen zu entgehen und Signalwege für Proliferation und Überleben zu aktivieren.8 PD-L1 ist auch an der späteren Tumorprogression beteiligt.9

Eine aktuelle Metaanalyse mit insgesamt 21 Studien zeigte, dass erhöhte PD-L1-Spiegel im Serum mit einem schlechteren Überleben von Krebspatienten einhergingen.10 Insbesondere wurde gezeigt, dass ein höherer postoperativer, aber nicht präoperativer Gesamt-PD-L1-Wert im Plasma zusätzlich zu exosomalem PD-L1 mit einem schlechten Überleben bei Patienten mit Magenkrebs assoziiert ist.11 Es wird die Theorie aufgestellt, dass zusätzlich zu Checkpoint-Inhibitoren die Senkung der Serum-PD-L1-Spiegel nach einer Operation eine Strategie sein könnte, um das Überleben von Krebspatienten zu verbessern.

Die Vitamin-D-Signalübertragung wurde zunehmend auf ihre Rolle bei der Stimulierung der angeborenen Immunität und der Unterdrückung von Entzündungsreaktionen untersucht. Hormonelles 1,25-Dihydroxyvitamin D (1,25D) ist ein direkter Transkriptionsinduktor der menschlichen Gene, die PD-L1 und PD-L2 über den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) codieren.12 In dieser klinischen Studie erhöhte eine Vitamin-D-Supplementierung die Serum-PD-L1-Spiegel im untersten Quintil (Q1; die Patienten mit den niedrigsten PD-L1-Ausgangswertwerten). Im Gegensatz dazu verringerte die Vitamin-D-Supplementierung die Serum-PD-L1-Spiegel im höchsten Quintil (Q5). Somit scheint Vitamin D als Modifikator der biologischen Reaktion zu dienen, indem es dazu dient, Serum-PD-L1 zu erhöhen, wenn die Serum-PD-L1-Spiegel niedrig sind, und Serum-PD-L1 zu senken, wenn die Serum-PD-L1-Spiegel hoch sind.13

In dieser Studie reduzierte die Vitamin-D-Supplementierung im Vergleich zu Placebo das Risiko für Tod jeglicher Ursache sowie Rückfall oder Tod signifikant auf etwa ein Drittel im höchsten Quintil (Q5) des Serum-PD-L1, aber nicht in andere Quintile (dh Q1–Q4 der PD-L1-Spiegel). Die Autoren stellten fest, dass eine Vitamin-D-Supplementierung hauptsächlich das Risiko eines vollständigen Todes verringert, und stellten die Hypothese auf, dass dies zumindest teilweise durch die Verbesserung der Antikrebs-Immunität und möglicherweise durch das Herunterregulieren des Serum-PD-L1-Spiegels durch das Herunterregulieren des Krebsgewebes im Ruhezustand zustande kam.13

Der Zusammenhang von Vitamin D und Krebs wird seit vielen Jahren untersucht, und die Daten waren zeitweise positiv, zeitweise widersprüchlich und zeitweise ohne Zusammenhang.14 Aus den Ergebnissen dieser und anderer Studien geht hervor, dass eine erhebliche Wechselwirkung zwischen Vitamin D und der genetischen Expression von PD-L1 besteht und dass weitere Forschung erforderlich ist, um die genauen Parameter dieser Beziehung zu untersuchen, bevor spezifische klinische Strategien entwickelt werden können erstellt. Es scheint jedoch ratsam, in der Zwischenzeit weiterhin die 25(OH)D-Serumspiegel bei allen Krebspatienten zu testen und diejenigen mit einem Mangel in einen gesunden Bereich zu bringen.

Es sei darauf hingewiesen, dass die Ergebnisse dieser Studie möglicherweise auf andere Patientenpopulationen übertragbar sind oder nicht. Es gibt mehrere Einschränkungen dieser Studie: Die Studie wurde in Japan durchgeführt, und alle Patienten waren asiatischer Abstammung; die Ösophaguskarzinome waren Plattenepithelkarzinome; und die Inzidenz von Magenkrebs ist im Vergleich zu anderen Patientenpopulationen relativ hoch.

  1. Cameron F, Whiteside G, Perry C. Ipilimumab: erste weltweite Zulassung. Drogen. 2011;71(8):1093-1104.
  2. Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R. Entwicklung von PD-1- und PD-L1-Inhibitoren als eine Form der Krebsimmuntherapie: eine umfassende Übersicht über Zulassungsstudien und zukünftige Überlegungen. J Immunother Cancer. 2018;6(1):8.
  3. Marin-Acevedo JA, Kimbrough EO, Lou Y. Die nächste Generation von Immun-Checkpoint-Inhibitoren und darüber hinaus. J Hematol Oncol. 2021;14:45.
  4. Pardoll DM. Die Blockade von Immun-Checkpoints in der Krebsimmuntherapie. Nat Rev Krebs. 2012;12(4):252-264.
  5. Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1-Weg: aktuelle Krebsforschung. Bin J Cancer Res. 2020;10(3):727-742.
  6. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumorantigenspezifische CD8-T-Zellen, die den Tumor infiltrieren, exprimieren hohe PD-1-Spiegel und sind funktionell beeinträchtigt. Blut. 2009;114(8):1537-1544.
  7. Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ. Die Funktion des programmierten Zelltods 1 und seiner Liganden bei der Regulierung von Autoimmunität und Infektion. Nat. Immunol. 2007;8(3):239-245.
  8. Dong P, Xiong Y, Yue J, Hanley SJB, Watari H. Tumor-intrinsische PD-11-Signalisierung bei Krebsinitiierung, -entwicklung und -behandlung: Jenseits der Immunevasion. Front-Onk. 2018;8:386.
  9. Akinleye, A, Rasool Z. Immun-Checkpoint-Inhibitoren von PD-L1 als Krebstherapeutika. J Hämatol Oncol. 2019;12:92.
  10. Li X, Zheng Y, Yue F. Prognostischer Wert des löslichen programmierten Zelltod-Liganden-1 (sPD-L1) bei verschiedenen Krebsarten: eine Meta-Analyse. Ziel-Onk. 2021;16(1):13-26.
  11. Li G, Wang G, Chi F, et al. Ein höherer postoperativer Plasma-EV PD-L1 sagt ein schlechtes Überleben bei Patienten mit Magenkrebs voraus. J Immunother Cancer. 2021;9(3):e002218.
  12. Dimitrov V, Bouttier M, Boukhaled G, et al. Hormonelles Vitamin D reguliert die gewebespezifische PD-L1- und PD-L2-Oberflächenglykoproteinexpression bei Menschen, aber nicht bei Mäusen, hoch. JBiolChem. 2017;292(50):20657-20668.
  13. Morita M, Okuyama M, Akutsu T, Ohdaira H, Suzuki Y, Urashima M. Vitamin-D-Supplementierung reguliert die postoperativen Serumspiegel von PD-L1 bei Patienten mit Magen-Darm-Krebs und verbessert das Überleben im höchsten Quintil von PD-L1: a post hoc Analyse der randomisierten kontrollierten Studie AMATERASU. Nährstoffe. 2021;13(6):1987.
  14. Young MRI, Xiong Y. Einfluss von Vitamin D auf Krebsrisiko und Behandlung: Warum die Variabilität? Trends Cancer Res. 2018;13:43-53.

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