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Maßgeschneiderte Vitamin-D-Supplementierung bei Brustkrebs im Frühstadium

Bezug

Jacot W., Firmin N., Roca L. et al. Auswirkungen einer maßgeschneiderten oralen Vitamin-D-Ergänzungstherapie auf die Serum-25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel bei Brustkrebspatientinnen im Frühstadium: eine randomisierte Phase-III-Studie. Ann Oncol. 2016;27:1235-1241.

Ziele

Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit einer hochdosierten Vitamin-D-Ergänzung, die auf die Ausgangswerte des Mangels zugeschnitten ist, mit einer herkömmlichen Vitamin-D-Ergänzung bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium. Zu den sekundären Zielen gehörten die Bewertung der Compliance und der Lebensqualität (QoL).

Entwurf

Multizentrische, offene, randomisierte Phase-III-Studie

Teilnehmer

Die Studie umfasste 195 Frauen; Alle in die Studie eingeschlossenen Frauen hatten einen Vitamin-D-Mangel (< 30 ng/ml), waren in den letzten 12 Monaten mit adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie wegen histologisch bestätigtem primärem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) behandelt worden und hatten eine Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von <2. Frauen mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion auf Vitamin D oder Kalziumverbindungen, bekannten Komorbiditäten, die das Vitamin-D-Kalzium-Gleichgewicht oder die Knochengesundheit beeinträchtigen, oder einer gleichzeitigen Vitamin-D-Ergänzung wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden randomisiert entweder einem Vitamin-D-Ergänzungsschema zugeteilt, das auf das Ausgangsniveau des Mangels zugeschnitten war [tailored (T) arm; n=100; median age=51] oder ein herkömmliches Regime [control (C) arm; n=95; median age=49].

Die Teilnehmer wurden in 3 Vitamin-D-Mangelniveaus zu Studienbeginn (<10, 10–20 oder 20–30 ng/ml), Hormonrezeptorpositivität (ja oder nein) und Menopausenstatus (perimenopausal/prämenopausal oder menopausal) stratifiziert.

Intervention

Alle Patienten im T-Arm erhielten 100.000 IE Vitamin D3 nach folgendem Zeitplan: Tage 1, 15, 28, 43 und 58 und nach 3 Monaten für Vitamin-D-Ausgangswerte < 10 ng/ml; Tag 1, 15, 28 und 43 und nach 3 Monaten für Ausgangswerte von 10–20 ng/ml; und an den Tagen 1 und 15 und nach 3 Monaten für Ausgangswerte von 20–30 ng/ml. Alle Patienten im C-Arm erhielten täglich 400 IE Vitamin D3.

Studienparameter bewertet

Calcium- und Vitamin-D-Serumspiegel wurden zu Studienbeginn und während der Nachbeobachtung (6, 12, 18 und 24 Monate) ermittelt. Der Vitamin-D-Spiegel wurde als zirkulierendes 25-Hydroxyvitamin D gemessen2 (25[OH]D2) und 25(OH)D3 um die gesamten zirkulierenden 25(OH)D-Spiegel bereitzustellen.

Insgesamt sollte ein Mangel an Vitaminen und Antioxidantien bei der Behandlung von Krebs in Betracht gezogen werden, einschließlich individuell zugeschnittener Bewertungs- und Wiederauffüllungsstrategien.

In der Woche vor den Nachsorgeuntersuchungen wurde eine 24-Stunden-Kalziumuntersuchung im Urin durchgeführt. Die QoL wurde anhand des European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) zu Studienbeginn und am Ende des Behandlungszeitraums gemessen.

Sicherheit von oralen Dosen von Vitamin D3 und Calcium (nicht spezifizierte Form), die in der Studie gegeben wurden, wurden durch deskriptive Analyse bewertet. Nebenwirkungen wurden gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) eingestuft.

Die Compliance mit hochdosierter diskontinuierlicher Vitamin-D-Ergänzung (T-Arm) wurde gemessen als die Anzahl der gemeldeten eingenommenen Durchstechflaschen dividiert durch die verschriebene Anzahl an Durchstechflaschen (3, 5 oder 6 Durchstechflaschen, je nach Vitamin-D-Mangel), angegeben als Prozentsatz .

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Zielparameter

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Erhöhung der Normalisierung des 25(OH)D-Serumspiegels, definiert als ein Mindestzielwert des 25(OH)D-Blutspiegels von 30 ng/ml. Sekundäre Messungen umfassten den Prozentsatz der Patienten mit einem normalen Vitamin-D-Wert nach 12, 18 und 24 Monaten und den Prozentsatz der 25(OH)D-Serumnormalisierung nach 6 Monaten Crossover in der C-Arm-Population pro Arm. Weitere Endpunkte waren Ergebnisse von Sicherheits- und QOL-Bewertungen.

Wichtige Erkenntnisse

Nach 6 Monaten hatten im Vergleich zum C-Arm signifikant mehr Patienten im T-Arm normalisierte Serum-Vitamin-D-Spiegel (30 % vs. 12,6 %; P=0,003); die medianen 6-Monats-Vitamin-D-Spiegel betrugen 28,1 ng/ml (T-Arm) und 24,2 ng/ml (C-Arm; P<0,001). In der konformen Population wurde eine 6-Monats-Normalisierung bei 38,5 % (n = 30) des T-Arms und 16 % (n = 12) des C-Arms berichtet.

52 Patienten (55 %) ohne Vitamin-D-Normalisierung aus dem C-Arm wechselten nach 6 Monaten in den T-Arm. Nach 12 Monaten zeigten 44 % dieser Patienten (n=23) eine Normalisierung. Die medianen Werte nach 6 und 12 Monaten betrugen 23,9 ng/ml (8,1–29,6) bzw. 28,6 ng/ml (16,3–53,0) (P<0,001).

Die Compliance war in beiden Armen ähnlich; 67 % des T-Arms und 68,4 % des C-Arms gaben an, mindestens 80 % der geplanten täglichen oralen Kalziumergänzung eingenommen zu haben. Vitamin-D- und Calcium-Supplementierung wurden gut vertragen, ohne Unterschied in der behandlungsbedingten Toxizität zwischen den Armen (in jedem Arm wurde 1 Fall von asymptomatischer Hyperkalziurie berichtet).

Zwischen Behandlungs- und Kontrollarm wurde nach 6 Monaten kein statistisch signifikanter Unterschied in der Lebensqualität beobachtet. Nach 6 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtlebensqualität zwischen den normalisierten und defizienten Populationen. Allerdings wurde eine Verschlechterung der QoL in der normalisierten Gruppe bei körperlichen (P=0,006) und kognitive Funktionen (P=0,002), Schmerzen (P=0,051) und Dyspnoe (P=0,014) zwischen Baseline und nach 6 Monaten.

Implikationen üben

Diese Studie legt nahe, dass ein Vitamin-D-Mangel zu Studienbeginn bei Brustkrebspatientinnen häufig vorkommt (91,6 %), was durch umfangreiche Daten gestützt wird und mit dem übereinstimmt, was viele von uns in der klinischen Praxis beobachten.1,2 Diese Studie deutet auch darauf hin, dass hohe Dosen von oralem flüssigem Vitamin D3 Verbesserung der Normalisierung des Vitamin-D-Serumspiegels bei Patienten, die mit einer herkömmlichen Dosierung (400 I.E./Tag) keine Normalisierung erreichen.

Es ist wenig umstritten, dass eine Vitamin-D-Ergänzung bei Patienten mit Brustkrebs in der Vorgeschichte die Ergebnisse verbessern kann. In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse von Patientinnen mit Brustkrebs von Maalmi et al3 gepoolte Schätzungen, die die höchsten (gewichteter Durchschnitt 88 nmol/l) mit den niedrigsten (gewichteter Durchschnitt 41 nmol/l) Quantile von Serum-25(OH)D verglichen, zeigten ein um 38 % verringertes Gesamtsterblichkeitsrisiko bei Patienten mit hohen Vitamin-D-Spiegeln (Hazard-Ration [HR]: 0,62; 95 % Konfidenzintervall [CI]: 0,49–0,78). Weitere Analysen zeigten, dass ein Anstieg des Serum-25(OH)D-Spiegels um 20 nmol/l mit einer Abnahme der Gesamtmortalität um 18 % einherging (HR: 0,82; 95 %-KI: 0,75–0,88).

Diese Daten implizieren, dass nicht die Verabreichung von Vitamin D, sondern die Sättigung der Patienten therapeutisch ist.

Gepoolte Schätzungen, die die höchsten (gewichteter Durchschnitt 88 nmol/l) mit den niedrigsten (gewichteter Durchschnitt 41 nmol/l) Quantile von 25(OH)D im Serum verglichen, zeigten ein um 43 % reduziertes Risiko einer brustkrebsspezifischen Mortalität bei Patientinnen mit hohen Werten (HR: 0,57; 95 % KI: 0,38–0,84). Diese Daten implizieren, dass nicht die Verabreichung von Vitamin D, sondern die Sättigung der Patienten therapeutisch ist.

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Die intermittierende High-Bolus-Dosierung von Vitamin D ist ein komplexer Dosierungsplan im Vergleich zur oralen täglichen Dosierung, die Patienten häufig von naturheilkundlichen und integrativen Anbietern zur Vitamin-D-Ergänzung empfohlen wird. Dies wurde in früheren Vitamin-D-Studien verwendet und erwies sich kurzfristig als sicher und wirksam.4 Mehrere Studien deuten jedoch darauf hin, dass selten hohe Dosen oder hochnormale Serumspiegel von 25-Hydroxycholicalciferol bei älteren Menschen zu einem erhöhten Sturzrisiko führen können.5,6 Die Frage bleibt: Bietet diese komplexere Art von Dosierungsschema genügend Vorteile gegenüber niedrigeren, sichereren Dosierungsschemata?

Es war überraschend, dass die Studie nach 6 Monaten bei Normalisierung keine Verbesserung der Lebensqualität, der körperlichen und kognitiven Funktionen, der Schmerzen oder der Atemnot feststellte. Frühere nicht-randomisierte Studien haben eine Abnahme der Arthralgie und eine Zunahme der QoL bei Brustkrebspatientinnen beschrieben, die unter Aromatasehemmern eine Vitamin-D-Normalisierung erreichten.7,8

Die Mehrheit der Patientinnen in der Studie erhielt eine neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie. Daher können anhaltende Nebenwirkungen der Behandlung die Ergebnisse beeinflusst haben. Darüber hinaus war knapp die Hälfte der Frauen postmenopausal und 72 % der T-Gruppe waren Östrogenrezeptor-positiv, sodass die Anzahl der Frauen, die Aromatasehemmer einnahmen, in dieser Studie begrenzt war.

Schließlich sollte auf eine tatsächliche Verschlechterung der Lebensqualität geachtet werden – körperliche (P=0,006) und kognitive Funktionen (P=0,002), Schmerzen (P=0,051) und Dyspnoe (P=0,014) – zwischen dem Ausgangswert und nach 6 Monaten bei denjenigen, die ihre zirkulierenden Vitamin-D-Spiegel normalisierten. Zukünftige Studien müssen feststellen, ob dies tatsächlich ein gültiges Ergebnis einer hochdosierten, intermittierenden Vitamin-D-Ergänzung ist.

Einschränkungen

Die Autoren berichten nicht über die Art des oralen Vitamin D3 und Kalzium, die in der Studie verwendet wurden. Sie geben „Cholecalciferol“ in den ergänzenden Methodeninformationen an (bereitgestellt über einen Online-Link, getrennt vom veröffentlichten Artikel). In der Diskussion des Papiers geben sie an, dass „Fläschchen“ zur oralen Einnahme mit der Absicht gegeben wurden, eine sehr hohe Dosierung zu verwenden, um möglicherweise nach 6 Monaten normale Serumwerte zu erreichen. Und für die Perspektive ähneln diese Ergebnisse denen, die von Crew et al. in ihrer Studie zur Bewertung von Zoledronat berichtet wurden.9

Die Studie befasste sich nicht mit der täglichen Sonneneinstrahlung oder der Aufnahme von Vitamin D über die Nahrung, zwei potenzielle Störfaktoren.

Schließlich berichten Traub et al. in einer gut konzipierten vergleichenden Analyse von auf dem Markt erhältlichem Vitamin D, dass zwischen der auf dem Etikett angegebenen Vitamin-D-Dosis erhebliche Unterschiede bestehen3 Gehalt in Nahrungsergänzungsmitteln und bietet einen Vergleich der Wirksamkeit von Kapsel-, Flüssig- und Tablettenformen von Vitamin D3 bei der Erzielung von Erhöhungen und Normalisierung von Serum-Vitamin D beim Menschen.10 Während die Bolusdosierung von flüssigem D3 gegenüber der täglichen Dosierung niedrig dosierter oraler Formen (400 IE) überlegen zu sein schien, können wir nicht sicher sein, dass es nicht nur an der Form, sondern an der Dosis selbst liegt.

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Insgesamt sollten bei der Behandlung von Krebs immer alle Vitamin- und Mineralstoffmängel berücksichtigt werden, einschließlich individuell zugeschnittener Bewertungs- und Wiederauffüllungsstrategien. Vitamin D hat den großen Vorteil, dass es sich für eine einfache Beurteilung durch Blutuntersuchungen eignet. Das optimale Dosierungsschema ist noch nicht entschieden. Diese Studie legt nahe, dass wir für seltene, große Dosen als mögliche Option für diejenigen offen sein sollten, die nicht in der Lage oder bereit sind, tägliche Dosen einzunehmen.

  1. Acevedo F, Pérez V, Pérez-Sepúlveda A, et al. Hohe Prävalenz von Vitamin-D-Mangel bei Frauen mit Brustkrebs: Die erste chilenische Studie. Die Brust. 2016;29:39-43.
  2. Liu J., Huang W., Zhou R. et al. Serum/Plasma 25-Hydroxyvitamin D und das Risiko von Lungen-, Brust- und Prostatakrebs: eine Meta-Analyse. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016;9(2):2728-2737.
  3. Maalmi H, Ord ez-Mena JM, Schottker B, Brenner H. Serum-25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel und Überleben bei Darm- und Brustkrebspatienten: Systematische Überprüfung und Metaanalyse prospektiver Kohortenstudien. Eur J Krebs. 2014;50(8):1510-1521.
  4. Kearns MD, Binongo JNG, Watson D, et al. Die Wirkung eines einzelnen, großen Vitamin-D-Bolus bei gesunden Erwachsenen über den Winter und das folgende Jahr: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Eur J Clin Nutr. 2015;69(2):193-197.
  5. Gallagher JC. Vitamin D und Stürze – das Dosierungsrätsel. Nat. Rev. Endocrinol. 2016; 12(11):680-684.
  6. Välimäki V, Löyttyniemi E, Pekkarinen T, Välimäki MJ. Wie gut werden die optimalen Serum-25OHD-Konzentrationen bei einer hochdosierten intermittierenden Vitamin-D-Therapie erreicht? eine placebokontrollierte Studie zum Vergleich zwischen 100.000 IE und 200.000 IE oralem D3 alle 3 Monate bei älteren Frauen. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(6):837-844.
  7. Khan QJ, Reddy PS, Kimler BF, et al. Wirkung einer Vitamin-D-Ergänzung auf den 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel im Serum, Gelenkschmerzen und Müdigkeit bei Frauen, die mit einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol bei Brustkrebs beginnen. Brustkrebsbehandlung. 2010;119:111-118.
  8. Prieto-Alhambra D, Javaid MK, Servitja S, et al. Vitamin-D-Schwelle zur Vorbeugung von durch Aromatasehemmer verursachter Arthralgie: eine prospektive Kohortenstudie. Brustkrebsbehandlung. 2011;125:869-878.
  9. Crew KD, Shane E, Cremers S, et al. Hohe Prävalenz von Vitamin-D-Mangel trotz Supplementierung bei prämenopausalen Frauen mit Brustkrebs, die sich einer adjuvanten Chemotherapie unterziehen. J Clin Oncol. 2009; 27: 2151-2156.
  10. Traub ML, Finnell JS, Bhandiwad A, Oberg E, Suhaila L, Bradley R. Einfluss der Vitamin-D3-Nahrungsergänzungsmatrix auf das klinische Ansprechen. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):2720-2728.

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