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Studie: Die Rolle der Hakenwurminfektion bei der Immunmodulation von Patienten mit Zöliakie

Referenz

Croese J., Giacomin P., Navarro S. et al. Experimentelle Hakenwurminfektion und Gluten-Mikrochallenge fördern die Toleranz bei Zöliakie. J Allergy Clinic Immunol. 29. August 2014. [Epub ahead of print]

Design

Offenes Design: Alle Teilnehmer wurden mit 20 geimpft Necator americanus (NA) Larven im dritten Stadium (L3). Die Teilnehmer erhielten 10 NA zu Beginn der Studie und eine zweite Impfung mit 10 NA 4 bis 8 Wochen später. Jeder Teilnehmer wurde 3 eskalierenden Glutenbelastungsereignissen (GC) in Form von Weizennudeln unterzogen, beginnend 4 Wochen nach der letzten Impfung mit NA.

Dosissteigerungen und Zeitrahmen

  1. Microchallenge: 10 mg Gluten täglich für 6 Wochen, dann 50 mg Gluten täglich für 6 Wochen
  2. GC-1-g-Phase: 25 mg Gluten täglich plus 1 g Gluten zweimal wöchentlich für 12 Wochen (gefolgt von einer 10-wöchigen Auswaschphase, in der die Teilnehmer eine glutenfreie Diät einhielten [GFD])
  3. GC-3-g-Phase: 10 mg Gluten täglich für 1 Woche, 50 mg Gluten täglich für 1 Woche, dann 3 g Gluten täglich oder 60 bis 75 Strohhalme Spaghetti für 2 Wochen.
Die Überwachung wurde 2 Wochen nach GC-3g fortgesetzt. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen.

Teilnehmer

Zwölf Erwachsene mit diätgesteuerter HLA-DQ2-Zöliakie (CeD) nahmen teil. Die Teilnehmer hielten sich durchschnittlich 12,5 Jahre lang an eine GFD, mit Ausnahme eines 5-tägigen GC. Das Durchschnittsalter betrug 53 Jahre, die Altersspanne lag zwischen 39 und 67 Jahren, und es waren 9 Frauen. Zwei Gluten-intolerante Probanden wurden nach der Gluten-Mikrochallenge zurückgezogen. Zehn haben GC-1g abgeschlossen und 8 haben sich für GC-3g angemeldet und abgeschlossen.

Studienparameter bewertet

In dieser Studie wurden zwei Strategien verwendet, um die Autoimmunität abzuschwächen: 1) Zwölffingerdarm-Immunmodulation mit NA-Infektion und 2) Desensibilisierung mit einer verlängerten Antigen-Mikrobelastung, die eine unbeabsichtigte Glutenexposition nachahmen soll.

Primäre Ergebnismessungen

  1. Mittlere Zwölffingerdarm-Höhe-zu-Kryptentiefe (Vh:Cd)-Verhältnisse
  2. Mittlere Immunglobulin (Ig) A‒Gewebe-Transglutaminase (tTG)-Titer

Sekundäre Ergebnismessungen

  1. Punkte für Lebensqualität
  2. Zöliakie-Symptom-Indizes
  3. Prozentsatz der intraepithelialen Lymphozyten
  4. Marsh punktet
  5. Prozentsatz der intestinalen T-Zellen, die Interferon-Gamma (IFN-γ) exprimieren
  6. Prozentsatz von CD4+ Forkhead Box P3 (Foxp3)+ regulatorischen T-Zellen

Wichtige Erkenntnisse

Eine Infektion mit NA, gefolgt von GC, führte nicht zu signifikanten Veränderungen in der Histologie, die normalerweise bei einer Gluten-exponierten CeD-Person zu erwarten wären. Die mittleren Vh:Cd-Verhältnisse waren nach GC unverändert (2,60–2,63; P=.98). Die lokale Immunantwort schien in der GC-3-Gruppe gedämpft zu sein, wo die mittleren IgA-tTG-Titer nach GC-3 g signifikant zurückgingen (Steigung: ‒1,012; 95 % Konfidenzintervall: ‒1,166- ‒0,363; P=.005). Dies steht im Gegensatz zu dem Anstieg von IgA-tTG, der typischerweise bei CeD-Personen nach einer Glutenexposition beobachtet wird.
Sekundäre Endpunkte waren eine signifikant verbesserte Lebensqualität (46,3–40,6; P=.05); unveränderte Zöliakie-Symptomindizes (24,3-24,3; P=.53); unveränderte intraepitheliale Lymphozytenprozentsätze (32,5–35,0; P=.47); unveränderte Marsh-Scores; verminderte intestinale T-Zellen, die IFN-γ exprimieren (23,9 %–11,5 %; P=.04); und erhöhte CD4+Foxp3+regulatorische T-Zellen (0,19 %–1,12 %; P=.001).

Wirkmechanismus von Necator americanus‒induzierte Immunmodulation

NA ist ein Wurm; Einige Helminthen verursachen signifikante Pathologien (z. B. Flussblindheit, Elephantiasis), aber alle Helminthen können eine Immunmodulation in menschlichen Populationen induzieren.1 Diese Immunmodulation ist das Ergebnis der historischen Koevolution zwischen Helminthen und Menschen. Helminthen werden traditionell als Parasiten klassifiziert, aber sie können genauer als Kommensale betrachtet werden2 oder bedingt wechselseitig.3 Eine Infektion mit 10 bis 20 NA-L3-Larven – die 4 bis 6 Wochen nach der Inokulation gemessen mindestens 50 Eier/g Kot produzieren – reicht aus, um eine immunregulatorische Reaktion auszulösen.4 Eine Hakenwurminfektion verschiebt die Immunantwort in Richtung eines Th2-Phänotyps und verringert anschließend die entzündliche TH1/Th17-Antwort, wie durch die Unterdrückung der entzündlichen Zytokine IFN-γ und IL-17 im Zwölffingerdarmepithel zu sehen ist.5 Selbsttoleranz und Immunhomöostase können durch die Expansion von CD4+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen und die Förderung der entzündungshemmenden Zytokine IL-10 und des transformierenden Wachstumsfaktors β weiter verbessert werden.6

Implikationen üben

In der untersuchten Studie tolerierten von den 12 CeD-Patienten auf einer GFD, die mit NA infiziert waren, 10 (83 %) eine anfängliche 10-mg-Gluten-Mikrobelastung. Zwei Teilnehmer verließen die Studie aus Gründen, die nichts mit Glutenunverträglichkeit zu tun hatten. Von den 8 Teilnehmern der gesamten Studie waren alle in der Lage, 2 Wochen lang bis zu einer Schüssel Spaghetti pro Tag zu konsumieren, ohne dass sich die Anzeichen einer Zöliakie-vermittelten Entzündung erhöhten. In dieser Zeit verbesserte sich ihre Lebensqualität. Weder Croese et al. noch wir schlagen vor, dass eine NA-Infektion CeD-Patienten erlauben wird, für den Rest ihres Lebens täglich Gluten zu konsumieren, aber NA sollte auf jeden Fall für CeD-Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen das Risiko eines versehentlichen Glutenkonsums besteht, insbesondere bei Allergikern oder Autoimmunkomorbiditäten, die von der Aufnahme von NA profitieren könnten.
Die Wiedereinführung von „alten Freunden“ wie Helminthen in das menschliche Magen-Darm-Ökosystem könnte sich als wertvolle Intervention für die wachsende Bevölkerung von Zöliakiepatienten erweisen. . .
In einer früheren Studie verursachte eine NA-Infektion gefolgt von einer aggressiven GC (16 g/d oder das Äquivalent von 10 Scheiben Weizenbrot pro Tag) eine deutliche Abnahme des Vh:Cd-Verhältnisses.7 auf eine schädigende Wirkung hindeuten. In der aktuellen Studie wurde eine Gluten-Mikroherausforderung verwendet, um eine unbeabsichtigte Exposition nachzuahmen, um die Expansion glutenspezifischer T-regulatorischer Zellen zu initiieren; Dies kann ein notwendiger Teil der Verwendung von NA sein, um eine Glutentoleranz zu erreichen. Ein Teilnehmer in dieser Studie mit aktivem CeD bei der Aufnahme war nicht in der Lage, die Gluten-Mikrochallenge zu tolerieren. Dieser Teilnehmer behielt für die Dauer der Studie eine ungünstige Histologie (Marsh 3A-Score) bei und verbesserte sich 12 Wochen nach Rückkehr zu einer mutmaßlichen GFD nicht. Die Autoren spekulierten, dass die aktive Krankheit dieses Teilnehmers auf eine anhaltende unbeabsichtigte Glutenexposition zurückzuführen sei.
Die Take-Home-Botschaft lautet: Menschen mit CeD, die Marsh 3A-Werte oder höher haben oder die versehentlich mikroskopisch kleine Mengen Gluten nicht vertragen, profitieren möglicherweise nicht von NA und absichtlich eskalierendem GC. CeD-Patienten, die niedrigere Marsh-Scores aufweisen und in der Lage sind, eine versehentliche Glutenexposition zu tolerieren, können bei einer NA-Infektion eine erhöhte Glutentoleranz und eine verbesserte Lebensqualität erfahren.

Andere mögliche Überlegungen für Necator americanus Verwenden

Bisherige Studien zur Untersuchung der Sicherheit von Helminthika-Therapien bei Menschen mit allergischer Rhinokonjunktivitis und Asthma haben keinen signifikanten Nutzen gezeigt, möglicherweise aufgrund der geringen Studiengröße, der kurzen Dauer und des falschen Zeitpunkts der Studien.8 Die Impfung mit NA scheint für Menschen mit Morbus Crohn sicher und möglicherweise wirksam zu sein.9 Correale und Farez beobachteten, dass mit Parasiten infizierte Patienten mit Multipler Sklerose (MS) im Vergleich zu nicht infizierten MS-Patienten signifikant weniger Exazerbationen und weniger neue Läsionen in der Magnetresonanztomographie aufwiesen, was darauf hindeutet, dass Parasiteninfektionen den Verlauf von MS verändern können.10 Laut von Mutius und Verecelli kann die Exposition gegenüber Helminthen im frühen Leben, einschließlich der Exposition bei Neugeborenen, erforderlich sein, um physiologische und immunologische Prozesse zu entwickeln, die zur Abschwächung allergischer und asthmatischer Reaktionen erforderlich sind.2

Sicherheit

Eine Infektion mit NA hat sich in mehreren Studien als sicher erwiesen. NA ist nicht durch Autoinfektion, direkten Kontakt von Person zu Person oder abweichende Migration übertragbar und kann sich nicht im Darm vermehren.9 Anämie ist die primäre Nebenwirkung im Zusammenhang mit einer Hakenwurminfektion, tritt jedoch in gut ernährten Populationen mit einer kleinen bis mäßigen Population von NA selten auf.11 In der vorliegenden Studie stieg der Hämoglobinspiegel tatsächlich signifikant an (P= < 0,001) nach NA-Inokulation. Die Infektion verursacht typischerweise einen makulopapulösen Ausschlag an der Inokulationsstelle, eosinophile Enteropathie, mittelschwere Koliken und periphere Eosinophilie.8,9 Alle Symptome lösen sich normalerweise von selbst auf. Eine NA-Infektion kann 2 bis 5 Jahre andauern und lässt sich leicht mit anthelminthischen Therapien beenden.11

Verordnung

Hakenwürmer, die zur Behandlung einer menschlichen Krankheit oder eines Zustands verwendet werden, werden als biologisches Produkt gemäß Definition in Abschnitt 351 des Gesetzes über den öffentlichen Gesundheitsdienst reguliert.12 Distrikte können ohne körperliche Untersuchung alle importierten Hakenwürmer, Eier und Larven festhalten, die ohne eine Prüferlaubnis für neue Arzneimittel oder eine biologische Lizenz hergestellt oder vertrieben werden.13

Klinische Überwachung

US-Kliniker können die Behandlung überwachen und Patienten, die NA oder andere Helminthen aufnehmen, medizinisch beraten. Die Überwachung könnte ein vollständiges Blutbild mit Differential sowie Parameter im Zusammenhang mit CeD oder anderen relevanten Erkrankungen umfassen. Wiedereinführung „alter Bekannter“14 wie Helminthen in das menschliche Magen-Darm-Ökosystem können sich als wertvolle Intervention für die wachsende Bevölkerung von Menschen erweisen, die an Zöliakie, Autoimmunkrankheiten und allergischen und entzündlichen Erkrankungen leiden, indem sie zur Remission beitragen und die Lebensqualität verbessern.

  1. Elliott D, Weinstock J. Wo stehen wir bei Würmern? Curr Opin Gastroenterol. Nov;28(6):551-556.
  2. Wammes LJ, Mpairwe H, Elliott AM, Yazdanbakhsh M. Helminth-Therapie oder -Eliminierung: epidemiologische, immunologische und klinische Überlegungen. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1150-1162. Epub 26. Juni 2014.
  3. Davis M. Helminthische Therapie: eine aufkommende Intervention im Zeitalter der Immundysregulation. Naturopath Doc News Rev. 2014;10(1):10.
  4. Mortimer K, Brown A, Feary J, et al. Dosisfindungsstudie für Studien zur therapeutischen Infektion mit Necator americanus in Menschen. Bin J Trop Med Hyg. 2006;75(5):914-920.
  5. McSorley HJ, Gaze S, Daveson J, et al. Unterdrückung entzündlicher Immunantworten bei Zöliakie durch experimentelle Hakenwurminfektion. Plus eins. 2011;6(9):e24092.
  6. Ricci ND, Fiuza JA, Bueno LL, et al. Die Induktion von CD4(+)CD25(+)FOXP3(+) regulatorischen T-Zellen während einer Infektion mit dem menschlichen Hakenwurm moduliert die Antigen-vermittelte Lymphozytenproliferation. PLoS Negl Trop Dis. 2011;5(11):e1383.
  7. Daveson J., Jones D., Gaze S. et al. Wirkung einer Hakenwurminfektion auf die Weizenbelastung bei Zöliakie – eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie. Plus eins. 20118;6(3):e17366.
  8. Feary JR, Venn AJ, Mortimer K, et al. Experimentelle Hakenwurminfektion: eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei Asthma. Clin Exp Allergie. 2010;40(2):299-306.
  9. Croese J., O'Neil J., Masson J., et al. Erstellung einer Proof-of-Concept-Studie Necator americanus bei Crohn-Patienten und Reservoirspendern. Darm. 2006;55(1):136-137.
  10. Correale J, Farez M. Assoziation zwischen Parasiteninfektion und Immunantworten bei Multipler Sklerose. Anna Neurol. 2007;61(2):97-108.
  11. Croese J, Gaze S, Loukas A. Veränderte Glutenimmunität bei Zöliakie durch Necator Americanus liefert neue Einblicke in die Autoimmunität. Int J Parasitol. 2013;43(3-4):275-282.
  12. US Food and Drug Administration. §262 Verordnung über biologische Produkte. 5. Januar 1999. (Link entfernt). Abgerufen am 4. Februar 2015.
  13. US Food and Drug Administration. Import Alert 57-21: Inhaftierung ohne körperliche Untersuchung von Peitschenwürmern und Hakenwürmern, einschließlich Eiern und Larven. 5. Dezember 2011. (Link entfernt). Abgerufen am 4. Februar 2015.
  14. Rook GA, Lowry CA, Raison CL. Mikrobielle „alte Freunde“, Immunregulation und Stressresilienz. Evol Med Public Health. 2013;2013(1):46-64.

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