Studie: Eine hohe Aufnahme von Isoflavonen kann das Wachstum von Brustkrebs fördern

Shike M, Doane AS, Russo L, et al. Die Auswirkungen einer Sojaergänzung auf die Genexpression bei Brustkrebs: eine randomisierte placebokontrollierte Studie. J Nationales Krebsinstitut. 2014;106(9). pii: dju189.

Randomisierte, placebokontrollierte Studie mit einer Dauer von 7 bis 30 Tagen

Von den 140 Frauen mit durch Biopsie nachgewiesenem Brustkrebs, die an der Studie teilnahmen, waren insgesamt 132 auswertbar. Zu den Teilnehmern gehörten prämenopausale (39,4 %) und postmenopausale (60,6 %) Frauen mit Östrogenrezeptor (ER) positivem und ER negativem Status. Das Durchschnittsalter betrug 56,2 Jahre (±11,9 Jahre).

Die Teilnehmer nahmen vom Zeitpunkt der positiven Brustbiopsie bis zum Tag vor der chirurgischen Resektion jedes Teilnehmers (7-30 Tage) entweder ein Sojaprotein-Ergänzungsmittel (25,8 g/Pkt) oder ein Placebo (Milchprotein, 25,8 g/Pkt) ein. Jede Packung enthielt außerdem unbekannte Mengen an Maltodextrin, Saccharose, Fructose, künstlichen Aromen, Calciumphosphat, Magnesiumphosphat, Riboflavin, Vitamin-A-Palmitat, Folsäure, Vitamin D3 und Vitamin B12. Die Konzentrationen von Isoflavonen im Sojaprotein waren wie folgt: Genistein, 1,8 mg/g Sojaprotein und Diadzein, 0,8 mg/g Sojaprotein. Die Tagesdosen von Isoflavonen für diejenigen in der Interventionsgruppe betrugen insgesamt 98,44 mg/Tag und jeweils 16,51 mg/Tag Genistein und Diadzein.

Primäre Endpunkte waren Änderungen der Proliferation und Apoptose, gemessen durch Immunhistochemie für Ki67 (proliferativer Index) und Cas3 (apoptotischer Index) zwischen den beiden Studiengruppen (N = 104; Soja, n = 54; Placebo, n = 50). Zu den sekundären Ergebnismessungen gehörten Veränderungen der Genexpression, die durch NanoString-Analyse (NanoString Technologies, Seattle, Washington) zwischen den Gruppen (N = 14; Soja, n = 8; Placebo, n = 6) bewertet wurden. Die einzigen anderen sekundären Ergebnisparameter waren die Gesamtexpression von Genen durch DNA-Microarray (N = 51; Soja, n = 28; Placebo, n = 23) und quantitative PCR (qPCR) (N = 46; Soja, n = 27; Placebo, n = 19) analysiert aus chirurgischen Proben (kein biopsiertes Gewebe). Plasma-Isoflavone wurden bei den meisten Teilnehmern zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion gemessen (Soja, n=63; Placebo, n=62). Die Ad-hoc-Analyse umfasste die Aufteilung der Teilnehmer nach Plasma-Genisteinspiegeln, die als „hohe“ (n=11) und „niedrige“ (n=23) Genstein-Untergruppen bezeichnet werden. Der „hohe“ Genistein-Plasmaspiegel wurde auf 16 ng/ml eingestellt.

Die primären Endpunkte Ki67 und Cas3 unterschieden sich weder zwischen der Interventionsgruppe gegenüber der Placebogruppe noch in der Ad-hoc-Analyse der Patienten mit hoch zirkulierendem Genistein. Die NanoString-Analyse der Genexpression (n=14) zeigte einen Trend zur Varianz zwischen Gruppen mit mehreren Gengruppierungen mit entgegengesetzten Richtungen (überexprimiert/unterexprimiert). Es gab eine große Varianz der zirkulierenden Genisteinspiegel in der Interventionsgruppe, mit einem Medianwert von 6,3 ng/ml und 25 % der Gruppe mit zirkulierenden Spiegeln von weniger als 0,5 ng/ml. Aus diesem Grund entschieden sich die Autoren, eine Gruppe mit „hohem“ Genistein zu bilden, indem sie nur die Teilnehmer mit zirkulierenden Genisteinspiegeln über dem 95. Perzentil der Placebo-Gruppe einschlossen. Beim Vergleich dieser Untergruppe mit hohem Genisteingehalt (n=11) mit der Untergruppe mit niedrigem Genisteingehalt (n=23) gab es einen statistisch signifikanten Unterschied (P<.01) zwischen den Gensignaturen bei der Microarray-Analyse. Darüber hinaus wies die Gensignatur der Gruppe mit hohem Genisteingehalt eine Überrepräsentation von Signalwegen auf, die das Zellwachstum und die Proliferation regulieren (P<.001). Während die Gruppen ohne Variation der Patienten- oder Tumormerkmale gut aufeinander abgestimmt waren, gab es einen Trend für Brustkrebs vom Typ Luminal A in der Gruppe mit niedrigem Genistein und Luminal B in der Gruppe mit hohem Genistein (P=.06). DNA-Mikroarray deutete auf eine Überexpression des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR2) hin und qPCR bestätigte eine 2,3-fache Überexpression von FGFR2 in der Sojaprotein-Gruppe (n=27) gegenüber dem Placebo (n=19).

Es gibt anhaltende Debatten und widersprüchliche Informationen zu Soja und Brustkrebs in der Literatur und noch mehr in den Medien. Diese Studie ist zwar interessant, trägt aber zweifellos zur Verwirrung bei. Ein gründliches Analysieren der Daten aus dieser Studie im Zusammenhang mit den Ergebnisdaten zu Sojakonsum und Brustkrebs kann einige der Verwirrung klären.

Ein weiterer Vorbehalt bei der Verwendung dieser Studie zur Information unserer allgemeinen Ernährungsempfehlungen besteht darin, dass die Studie keinen Unterschied in den primären Ergebnismaßen der Proliferation (Ki67) oder Apoptose (Cas3) zwischen den Gruppen zeigen konnte. Erst als die Interventionsgruppe in eine Untergruppe von Frauen (11 in der Sojagruppe vs. 23 in Placebo) mit hohem zirkulierendem Genistein (> 16 ng/ml) aufgeteilt wurde, wurden signifikante Unterschiede in den Proliferationssignaturen über Microarray gefunden. In der ursprünglichen Kohorte (N=104) gab es keinen Unterschied.

Interessanterweise war die Variabilität der Plasma-Isoflavone zwischen den Teilnehmern der Interventionsgruppe enorm, wobei die Werte zum Zeitpunkt der Operation zwischen 0 ng/ml und 400 ng/ml lagen. Dies kann die Einhaltung des Protokolls widerspiegeln, aber es gibt wahrscheinlich eine Variation im Stoffwechsel, die ebenfalls dazu beiträgt. Diese Studie zeigt also, dass, wenn 51 Frauen fast 100 mg Genistein pro Tag konsumieren, 11 von ihnen (20 %) hohe zirkulierende Genisteinspiegel aufweisen. Dieselben 11 Frauen haben auch Tumore mit DNA-Expressionsmustern, die eine erhöhte Zellproliferation widerspiegeln.

Bei der Bewertung der molekularen Subtypen gab es einen Trend für Luminal B in der Untergruppe mit stark zirkulierendem Genistein im Vergleich zu Luminal A in der Untergruppe mit niedrigem Genistein (P=.06). Es ist möglich, dass die Randomisierung der Stichproben zufällig zu diesem Selektionsbias geführt hat. Es ist auch möglich, dass das Genistein die Expression von Genen beeinflusst, die mit Luminal B assoziiert sind. Wenn ersteres richtig ist, dann wurde jede Implikation des Genistein-Einflusses auf die Expressionsmuster durch den molekularen Subtyp verzerrt. Wenn letzteres jedoch zutrifft, ist dies ein Grund, vor hohen Genistein-Dosen zu warnen.

Während das molekulare Profiling unser Verständnis von Mechanismen verbessern kann, sollten klinische Ergebnisinformationen Annahmen auf der Grundlage mechanistischer Daten übertrumpfen. Es gibt kaum Widersprüche in den laufenden Veröffentlichungen über den Sojakonsum und das Wiederauftreten von Brustkrebs.³ Diese Bevölkerungsgruppe ist aufgrund ihrer persönlichen Vorgeschichte der Behandlung der Krankheit einem besonders hohen Brustkrebsrisiko ausgesetzt. Trotzdem haben Studien in dieser Population weder in asiatischen Kohorten noch in heterogeneren Kohorten in den Vereinigten Staaten eine Zunahme des Wiederauftretens von Brustkrebs gezeigt.

Die vorerst besten Ratschläge für unsere Patienten zu Soja und Brustkrebs lassen sich in diesen 2 Aussagen zusammenfassen:

Ich betone manchmal gegenüber meinen Patienten, dass wir, wenn wir von Soja sprechen, von „nur einer Bohne“ sprechen. In der Soja-Debatte gibt es viele Meinungen und sogar Emotionen. Was die Evidenz bezüglich Brustkrebs anbelangt, sind die einzigen Vorgaben, die ich empfehle, die Menge (1-2 Portionen/d) von möglichst biologisch angebauten Vollwertformen (Edamame) oder fermentierten Quellen (Miso) zu dosieren.