Des chimistes découvrent des molécules « impossibles » qui enfreignent les règles de liaison vieilles de plusieurs siècles

Des chimistes découvrent des molécules « impossibles » qui enfreignent les règles de liaison vieilles de plusieurs siècles

L'avoir pour la première fois chimiste créé une classe de molécules auparavant considérées comme trop instables pour exister et les a utilisées pour créer des composés exotiques 1. Les scientifiques affirment que ces molécules notoires, connues sous le nom d’oléfines anti-Bredt (ABO), offrent une nouvelle voie pour synthétiser des candidats médicaments difficiles.

Ce travail est qualifié de « contribution révolutionnaire », déclare Craig Williams, chimiste à l'Université du Queensland à Brisbane, en Australie. Les résultats ont été publiés dans la revue Science.

Des molécules organiques qui carbone prennent généralement des formes spécifiques qui dépendent de la manière dont les atomes sont connectés les uns aux autres. Par exemple, les oléfines, également connues sous le nom d'alcènes, des hydrocarbures souvent utilisés dans les réactions pour le Développement de médicaments sont utilisés – une ou plusieurs doubles liaisons entre deux atomes de carbone, ce qui conduit à un arrangement des atomes dans un plan.

La règle de Bredt, connue depuis 100 ans et publiée en 1924 Chimiste organique Julius Bredt affirme que dans les petites molécules constituées de deux atomes partageant des atomes, comme c'est le cas de certains alcènes, des doubles liaisons ne peuvent pas se produire entre deux atomes de carbone à la jonction des anneaux. En effet, les liaisons forceraient la molécule à prendre une forme 3D complexe et tendue qui la rendrait très réactive et instable, explique Neil Garg, co-auteur de l'étude et chimiste à l'Université de Californie à Los Angeles. « Pourtant, 100 ans plus tard, les gens diraient encore que de telles structures sont interdites ou trop instables pour être construites », dit-il.

Bien que cette règle soit inscrite dans les livres de chimie, elle n’a pas empêché les chercheurs de tenter de la briser. Des recherches antérieures ont suggéré qu'il est possible de créer des ABO possédant une double liaison entre les atomes de carbone à la jonction. 2. Cependant, les tentatives pour les synthétiser sous leur forme complète ont échoué car les conditions de réaction étaient trop dures, explique Garg.

Dans la dernière expérience, Garg et ses collègues ont traité un précomposé avec une source de fluorure pour induire une « réaction d'élimination » plus douce qui élimine les groupes d'atomes des molécules. Cela a abouti à une molécule possédant la double liaison ABO caractéristique. Lorsque les chercheurs ont ajouté divers agents de piégeage – des produits chimiques qui piègent les molécules instables pendant la réaction – ils ont pu produire plusieurs composés complexes pouvant être isolés. Cela suggère que les réactions des ABO avec différents agents de piégeage peuvent être utilisées pour synthétiser des molécules 3D utiles à la conception de nouveaux médicaments, explique Garg.

Contrairement aux alcènes typiques, les ABO sont des composés chiraux – des molécules qui ne correspondent pas parfaitement à leur image miroir. Garg et ses collègues ont synthétisé et capturé un ABO énantioenrichi, ce qui signifie qu'ils ont généré davantage d'une paire d'images miroir que de l'autre. Ce résultat suggère que les ABO pourraient être utilisés comme éléments de base non conventionnels pour des composés enrichis en énantio, qui sont largement utilisés dans les produits pharmaceutiques.

Chuang-Chuang Li, chimiste à l'Université des sciences et technologies du Sud à Shenzhen, en Chine, affirme que cette approche pourrait être utilisée pour explorer des voies de synthèse innovantes pour d'autres molécules difficiles, telles que le paclitaxel, un médicament de chimiothérapie (commercialisé sous le nom de Taxol), une molécule complexe à plusieurs anneaux difficile à produire en laboratoire. "C'est une méthode précieuse et fiable", déclare Li.

Garg et son équipe étudient d'autres réactions avec les ABO et explorent comment d'autres molécules aux structures apparemment impossibles peuvent être synthétisées. « Nous pouvons penser de manière un peu plus créative », dit-il.

1. McDermott, L. et coll. Sciences 386, eadq3519 (2024).

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2. Chan, TH et Massuda, DJ Am. Chimique. Soc 99 (1977).

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