Kjemikere oppdager umulige molekyler som bryter flere hundre år gamle bindingsregler

Kjemikere oppdager umulige molekyler som bryter flere hundre år gamle bindingsregler

Har det for første gang kjemiker skapte en klasse molekyler som tidligere ble ansett som for ustabile til å eksistere og brukte dem til å lage eksotiske forbindelser 1. Forskere sier at disse beryktede molekylene, kjent som anti-Bredt-olefiner (ABO), tilbyr en ny vei for å syntetisere utfordrende medikamentkandidater.

Arbeidet kalles et «banebrytende bidrag», sier Craig Williams, kjemiker ved University of Queensland i Brisbane, Australia. Resultatene ble publisert i tidsskriftet Science.

Organiske molekyler det karbon tar typisk spesifikke former som avhenger av måten atomene er koblet til hverandre på. For eksempel olefiner, også kjent som alkener - hydrokarboner som ofte brukes i reaksjoner for Legemiddelutvikling brukes – en eller flere dobbeltbindinger mellom to karbonatomer, som fører til en ordning av atomene i et plan.

Bredt-regelen, som har vært kjent i 100 år og ble utgitt i 1924 Organisk kjemiker Julius Bredt, uttaler at i små molekyler som består av to atomer som deler atomer, som tilfellet er med noen alkener, kan det ikke oppstå dobbeltbindinger mellom to karbonatomer i krysset mellom ringene. Dette er fordi bindingene ville tvinge molekylet til en komplisert, anstrengt 3D-form som gjør det svært reaktivt og ustabilt, sier studiemedforfatter Neil Garg, en kjemiker ved University of California, Los Angeles. "Men 100 år senere ville folk fortsatt si at slike strukturer er forbudt eller for ustabile å bygge," sier han.

Selv om regelen er nedfelt i kjemibøker, har den ikke stoppet forskere fra å prøve å bryte den. Tidligere forskning antydet at det er mulig å lage ABO-er som har en dobbeltbinding mellom karbonatomer i krysset 2. Forsøk på å syntetisere dem i deres fullstendige form var imidlertid mislykkede fordi reaksjonsforholdene var for harde, sier Garg.

I det siste eksperimentet behandlet Garg og hans kolleger en forforbindelse med en kilde til fluor for å indusere en mildere "elimineringsreaksjon" som fjerner grupper av atomer fra molekyler. Dette resulterte i et molekyl som hadde den karakteristiske ABO-dobbeltbindingen. Da forskerne tilsatte ulike fangstmidler – kjemikalier som fanger ustabile molekyler under reaksjonen – klarte de å produsere flere komplekse forbindelser som kunne isoleres. Dette tyder på at reaksjonene til ABO-er med forskjellige fangstmidler kan brukes til å syntetisere 3D-molekyler som er nyttige for å designe nye medikamenter, sier Garg.

I motsetning til typiske alkener er ABO-er kirale forbindelser - molekyler som ikke passer perfekt til speilbildet deres. Garg og kollegene hans syntetiserte og fanget en enantioanriket ABO, noe som betyr at de genererte mer av det ene speilbildeparet enn det andre. Dette resultatet antyder at ABO-er kan brukes som ukonvensjonelle byggesteiner for enantioanrikede forbindelser, som er mye brukt i legemidler.

Chuang-Chuang Li, en kjemiker ved Southern University of Science and Technology i Shenzhen, Kina, sier at denne tilnærmingen kan brukes til å utforske innovative syntetiske ruter for andre utfordrende molekyler, slik som cellegiftmedisinen paclitaxel (markedsført som Taxol) - et komplekst molekyl med mange ringer som er vanskelig å produsere i laboratoriet. "Det er en verdifull og pålitelig metode," sier Li.

Garg og teamet hans undersøker ytterligere reaksjoner med ABO-er og undersøker hvordan andre molekyler med tilsynelatende umulige strukturer kan syntetiseres. "Vi kan tenke litt mer kreativt," sier han.

1. McDermott, L. et al. Science 386, eadq3519 (2024).

   Artikkel
   Google Scholar

2. Chan, T.H. & Massuda, D.J. Am. Chem. Soc 99 (1977).

   Google Scholar

Last ned referanser