Генно инженерство CRISPR: Усъвършенствани терапии по пътя към клиниката

„Casgevy показа ясни ползи за общото здраве, както и за физическото, емоционалното, социалното и функционалното благосъстояние“, каза Франко Локатели, педиатричен хематолог и онколог в детската болница Bambino Gesù в Рим, който представи данните. Той добави, че терапията "има потенциала да осигури уникално функционално лечение".

Въпреки че други компании се опитват да подражават на успеха на Casgevy, сложността на лечението и високата цена породиха опасения, че то ще бъде недостъпно за много хора.

Стюарт Оркин, педиатричен хематолог и онколог от Харвардския институт за стволови клетки в Кеймбридж, Масачузетс, каза на срещата: „Императивът сега е да се разработят ефективни и безопасни терапии, които са лесно достъпни за много пациенти, които биха могли да се възползват от тях.“

Фетален хемоглобин като разтвор

Както β-таласемията, така и сърповидно-клетъчната анемия се причиняват от мутации в един от гените, които кодират хемоглобина, пренасящата кислород молекула в червените кръвни клетки. Различна фетална форма на хемоглобин може да помогне за компенсиране на ефектите от тези мутации, въпреки че производството им обикновено спира малко след раждането. Casgevy използва CRISPR-Cas9, за да деактивира този генетичен превключвател и да активира отново производството на фетален хемоглобин.

Миналия ноември Обединеното кралство стана първата страна, одобрила Casgevy. Администрацията по храните и лекарствата на САЩ последва примера през декември и няколко други страни вече също одобриха терапията. Повече от 45 лечебни центъра по света са получили разрешение да предоставят Casgevy, според разработчиците Vertex Pharmaceuticals в Бостън, Масачузетс и CRISPR Therapeutics в Цуг, Швейцария.

Лечението обаче трябва да се извърши от собствени кръвни стволови клетки на индивида, което може да отнеме месеци. И страните продължават да се борят как да интегрират цената на терапията от 2,2 милиона долара в бюджетите на своите здравни системи.

В Обединеното кралство, например, държавен консултативен орган обяви през август, че лечението ще бъде предоставено на до 460 пациенти с тежка β-таласемия чрез националната здравна програма. Все още обаче предстои решение дали Casgevy ще бъде достъпен и за хора със сърповидно-клетъчна анемия; Консултативният съвет каза през март, че това използване може да не е рентабилно.

Това доведе до вълна от обществено безпокойство, казва Ясмин Шейх, ръководител на политиката и връзките с обществеността в Антъни Нолан, благотворителна организация в Лондон, която се фокусира върху рака на кръвта и трансплантациите на кръвни стволови клетки. Организацията беше буквално залята от запитвания. „Получихме повече обратна връзка от всякога за преглед на лекарства“, казва Шейх. „Беше силно и тъжно.“

Дългосрочни ползи

Едно от опасенията на консултативния панел беше несигурността относно това колко дълго ще продължат ефектите на Casgevy. На хематологичната конференция в Сан Диего изследователите представиха данни, показващи, че ползите и при двете състояния могат да продължат най-малко пет години. Лечението с Casgevy намалява необходимостта от кръвопреливания при пациенти с β-таласемия и намалява болничния престой при пациенти със сърповидноклетъчна анемия. Над 90% от участниците със сърповидно-клетъчна анемия съобщават, че не са имали кризи на болка - болезнени епизоди, причинени от запушване на кръвоносните съдове от неправилно формирани кръвни клетки - в продължение на най-малко 12 последователни месеца.

Това е доказателство за принципа на генните терапии, което насърчи редица други компании и академични изследователи в тази област. По време на срещата Джъстин Ейкем, раков имунолог в Калифорнийския университет в Сан Франциско, представи резултати от проучвания върху животни, които използват редактиране на CRISPR-Cas9 за разработване на имунни клетки, борещи се с рака, наречени CAR-T клетки. Паула Рио, имунолог от Автономния университет в Мадрид, сподели как тества няколко техники за генна терапия, за да разработи лечение на анемията на Фанкони, рядко генетично заболяване, което увеличава риска от рак.

Други се придържат към сърповидно-клетъчна анемия. Beam Therapeutics в Кеймбридж, Масачузетс, представи данни от първото си клинично изпитване на лечение на сърповидно-клетъчна болест, използвайки технология, наречена базово редактиране. Този метод е свързан с CRISPR, но прави по-прецизни промени в ДНК веригата от CRISPR. Нивата на феталния хемоглобин се повишават до повече от 60% от общия хемоглобин при седем лекувани индивида до края на октомври.

Животозастрашаващи рискове

Такива терапии, включително Casgevy, носят рискове: смъртта на участник в проучването Beam вероятно е резултат от химиотерапия, използвана за отстраняване на неманипулирани кръвни стволови клетки от тялото, което е необходимо, за да се направи място за редактираните клетки. Тази химиотерапия, наречена бусулфан, може също да причини безплодие.

На срещата Beam, заедно с друга базирана в Кеймбридж компания за генна терапия, Prime Medicine, представиха резултати от експерименти с животни, които тестваха начини да направят процеса по-безопасен. Бийм използва антитяло, което специфично атакува кръвните стволови клетки, за да намали техния брой, но да остави други клетки невредими. След това компанията модифицира своята терапия за редактиране на основата, така че редактираните клетки да са имунизирани срещу лечение с антитялото. Проучванията върху животни показват, че този подход може да работи: редактираните клетки се запазват в третираните животни поне шест месеца.

Prime Medicine представи данни за подобен подход за избягване на химиотерапия, използвайки по-нова техника за редактиране, известна като основно редактиране. Основното редактиране може да вмъкне или изтрие ДНК с по-голяма точност от редактирането на CRISPR–Cas9 и е по-гъвкаво от основното редактиране.

Като цяло, тези подходи и други биха могли да бъдат от решаващо значение, за да направят генните терапии за кръвни заболявания по-безопасни и по-достъпни, каза на срещата Джон Тисдейл, хематолог в Националния институт за сърцето, белите дробове и кръвта в Бетесда, Мериленд. „Начинът, по който го правим в момента, просто не е мащабируем“, добави той. "Но нещата се развиват бързо."