Genové inženýrství CRISPR: Pokročilé terapie na cestě na kliniku

„Casgevy prokázal jasné přínosy pro obecné zdraví, stejně jako pro fyzickou, emocionální, sociální a funkční pohodu,“ řekl Franco Locatelli, dětský hematolog a onkolog z dětské nemocnice Bambino Gesù v Římě, který údaje prezentoval. Dodal, že terapie „má potenciál poskytnout jedinečný funkční lék“.

Přestože se ostatní společnosti snaží Casgevyho úspěch napodobit, složitost léčby a vysoká cena vyvolaly obavy, že bude pro mnoho lidí nedostupná.

Stuart Orkin, dětský hematolog a onkolog z Harvard Stem Cell Institute v Cambridge, Massachusetts, na setkání řekl: "Nyní je naléhavé vyvinout účinné a bezpečné terapie, které jsou snadno dostupné mnoha pacientům, kteří by z nich mohli mít prospěch."

Fetální hemoglobin jako roztok

Jak β-talasémie, tak srpkovitá anémie jsou způsobeny mutacemi v jednom z genů, které kódují hemoglobin, molekulu přenášející kyslík v červených krvinkách. Odlišná fetální forma hemoglobinu může pomoci kompenzovat účinky těchto mutací, ačkoli jejich výroba se obvykle zastaví krátce po narození. Casgevy používá CRISPR–Cas9 k deaktivaci tohoto genetického spínače a opětovnému umožnění produkce fetálního hemoglobinu.

Loni v listopadu se Spojené království stalo první zemí, která Casgevyho schválila. Americký Úřad pro potraviny a léčiva následoval v prosinci příklad a několik dalších zemí nyní také schválilo terapii. Podle vývojářů Vertex Pharmaceuticals v Bostonu ve státě Massachusetts a CRISPR Therapeutics ve švýcarském Zugu bylo oprávněno poskytovat Casgevy více než 45 léčebných center po celém světě.

Léčba však musí být vyrobena z vlastních krevních kmenových buněk jedince, což může trvat měsíce. A země se nadále potýkají s tím, jak začlenit náklady na terapii ve výši 2,2 milionu dolarů do svých rozpočtů zdravotního systému.

Například ve Spojeném království vládní poradní orgán v srpnu oznámil, že léčba bude zpřístupněna až 460 pacientům s těžkou β-talasémií prostřednictvím národního zdravotního programu. Stále se však čeká na rozhodnutí, zda bude Casgevy zpřístupněn i lidem se srpkovitou anémií; poradní sbor v březnu uvedl, že toto použití nemusí být nákladově efektivní.

To vedlo k vlně veřejného zděšení, říká Yasmin Sheikh, vedoucí politiky a vztahů s veřejností v Anthony Nolan, charitativní organizaci v Londýně, která se zaměřuje na rakovinu krve a transplantace krevních kmenových buněk. Organizace byla doslova zaplavena dotazy. "Měli jsme více zpětné vazby než kdykoli předtím na přezkoumání léků," říká Sheikh. "Bylo to silné a smutné."

Dlouhodobé benefity

Jednou z obav poradního panelu byla nejistota ohledně toho, jak dlouho Casgevyho účinky potrvají. Na hematologické konferenci v San Diegu vědci prezentovali data ukazující, že přínosy v obou stavech mohou trvat nejméně pět let. Léčba přípravkem Casgevy snížila potřebu krevních transfuzí u pacientů s β-talasémií a snížila počet hospitalizací u pacientů se srpkovitou anémií. Více než 90 % účastníků se srpkovitou anémií uvedlo, že neměli žádné bolestivé krize – bolestivé epizody způsobené ucpáním krevních cév malformovanými krvinkami – po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců.

To je důkaz principu genových terapií, který povzbudil řadu dalších společností a akademických výzkumníků v této oblasti. Během setkání Justin Eyquem, onkologický imunolog z Kalifornské univerzity v San Franciscu, prezentoval výsledky studií na zvířatech, které využívaly editaci CRISPR-Cas9 k vývoji imunitních buněk bojujících proti rakovině nazývaných CAR-T buňky. Paula Rio, imunoložka z Autonomní univerzity v Madridu, se podělila o to, jak testuje několik technik genové terapie, aby vyvinula léčbu Fanconiho anémie, vzácné genetické poruchy, která zvyšuje riziko rakoviny.

Jiní trvají se srpkovitou anémií. Společnost Beam Therapeutics v Cambridge ve státě Massachusetts představila data ze své první klinické studie léčby srpkovité anémie pomocí technologie zvané editace báze. Tato metoda souvisí s CRISPR, ale provádí přesnější změny ve vláknu DNA než CRISPR. Hladiny fetálního hemoglobinu vzrostly do konce října na více než 60 % celkového hemoglobinu u sedmi léčených jedinců.

Život ohrožující rizika

Takové terapie, včetně Casgevyho, s sebou nesou rizika: Smrt účastníka studie Beam byla pravděpodobně důsledkem chemoterapie použité k odstranění nemanipulovaných krevních kmenových buněk z těla, což je nezbytné k vytvoření místa pro upravené buňky. Tato chemoterapie, nazývaná busulfan, může také způsobit neplodnost.

Na setkání Beam spolu s další společností pro genovou terapii se sídlem v Cambridge, Prime Medicine, prezentovali výsledky experimentů na zvířatech, které testovaly způsoby, jak učinit tento proces bezpečnějším. Beam použil protilátku, která specificky napadá krevní kmenové buňky, aby snížil jejich počet, ale ostatní buňky ponechal bez poškození. Společnost poté upravila svou terapii úpravou báze tak, aby upravené buňky byly imunní vůči léčbě protilátkou. Studie na zvířatech naznačovaly, že tento přístup by mohl fungovat: upravené buňky přetrvávaly u léčených zvířat po dobu nejméně šesti měsíců.

Prime Medicine předložila údaje o podobném přístupu k vyhýbání se chemoterapii pomocí novější techniky úprav známé jako primární úpravy. Primární editace dokáže vložit nebo odstranit DNA s větší přesností než editace CRISPR–Cas9 a je univerzálnější než základní editace.

Celkově by tyto přístupy a další mohly být klíčové pro to, aby byly genové terapie krevních chorob bezpečnější a dostupnější, řekl na setkání John Tisdale, hematolog z National Heart, Lung, and Blood Institute v Bethesdě, Maryland. "Způsob, jakým to v současnosti děláme, prostě není škálovatelný," dodal. "Ale věci se rychle hýbou."