CRISPR genteknologi: Avancerede terapier på vej til klinikken

"Casgevy viste klare fordele for generel sundhed såvel som for fysisk, følelsesmæssigt, socialt og funktionelt velvære," sagde Franco Locatelli, en pædiatrisk hæmatolog og onkolog ved Bambino Gesù Børnehospitalet i Rom, som præsenterede dataene. Han tilføjede, at terapien "har potentialet til at give en unik funktionel kur."

Selvom andre virksomheder forsøger at efterligne Casgevys succes, har behandlingens kompleksitet og høje pris givet anledning til bekymring for, at den vil være uden for rækkevidde for mange mennesker.

Stuart Orkin, en pædiatrisk hæmatolog og onkolog ved Harvard Stem Cell Institute i Cambridge, Massachusetts, fortalte mødet: "Det er nødvendigt nu at udvikle effektive og sikre terapier, der er let tilgængelige for de mange patienter, der kunne drage fordel af dem."

Fosterhæmoglobin som opløsning

Både β-thalassæmi og seglcelleanæmi er forårsaget af mutationer i et af de gener, der koder for hæmoglobin, det iltbærende molekyle i røde blodlegemer. En anden føtal form for hæmoglobin kan hjælpe med at opveje virkningerne af disse mutationer, selvom deres produktion typisk lukker ned kort efter fødslen. Casgevy bruger CRISPR-Cas9 til at deaktivere denne genetiske switch og aktivere produktionen af ​​føtalt hæmoglobin igen.

I november sidste år blev Storbritannien det første land til at godkende Casgevy. U.S. Food and Drug Administration fulgte trop i december, og flere andre lande har nu også godkendt terapien. Mere end 45 behandlingscentre verden over er blevet godkendt til at levere Casgevy, ifølge udviklerne Vertex Pharmaceuticals i Boston, Massachusetts, og CRISPR Therapeutics i Zug, Schweiz.

Behandlingen skal dog foretages fra den enkeltes egne blodstamceller, hvilket kan tage måneder. Og lande kæmper fortsat med, hvordan de kan integrere omkostningerne ved terapien på 2,2 millioner dollars i deres sundhedssystems budgetter.

I Det Forenede Kongerige annoncerede et regeringsrådgivningsorgan for eksempel i august, at behandling ville blive stillet til rådighed for op til 460 patienter med svær β-thalassæmi gennem det nationale sundhedsprogram. En beslutning om, hvorvidt Casgevy også vil blive stillet til rådighed for personer med seglcelleanæmi, afventer dog stadig; Det Rådgivende Råd sagde i marts, at denne brug muligvis ikke er omkostningseffektiv.

Dette førte til en bølge af offentlig bestyrtelse, siger Yasmin Sheikh, chef for politik og public relations hos Anthony Nolan, en velgørenhedsorganisation i London, der fokuserer på blodkræft og blodstamcelletransplantationer. Organisationen blev bogstaveligt talt oversvømmet med henvendelser. "Vi havde mere feedback end nogensinde før på en lægemiddelgennemgang," siger Sheikh. "Det var stærkt og trist."

Langsigtede fordele

En af det rådgivende panels bekymringer var usikkerhed om, hvor længe Casgevys virkninger vil vare. På hæmatologikonferencen i San Diego præsenterede forskere data, der viser, at fordelene ved begge tilstande kan vare i mindst fem år. Behandling med Casgevy reducerede behovet for blodtransfusioner hos patienter med β-thalassæmi og reducerede hospitalsophold hos patienter med seglcellesygdom. Over 90 % af deltagerne med seglcelleanæmi rapporterede, at de ikke havde nogen smertekriser - smertefulde episoder forårsaget af blokering af blodkar af misdannede blodceller - i mindst 12 på hinanden følgende måneder.

Dette er et principbevis for genterapier, der har opmuntret en række andre virksomheder og akademiske forskere på området. Under mødet præsenterede Justin Eyquem, en kræftimmunolog ved University of California, San Francisco, resultater fra dyreforsøg, der brugte CRISPR-Cas9-redigering til at udvikle kræftbekæmpende immunceller kaldet CAR-T-celler. Paula Rio, en immunolog ved det autonome universitet i Madrid, delte, hvordan hun tester flere genterapiteknikker for at udvikle en behandling for Fanconi-anæmi, en sjælden genetisk lidelse, der øger risikoen for kræft.

Andre holder fast i seglcelleanæmi. Beam Therapeutics i Cambridge, Massachusetts, præsenterede data fra sit første kliniske forsøg med en behandling for seglcellesygdom ved hjælp af en teknologi kaldet basisredigering. Denne metode er relateret til CRISPR, men laver mere præcise ændringer i DNA-strengen end CRISPR. Fosterets hæmoglobinniveau steg til mere end 60 % af det samlede hæmoglobin hos syv behandlede individer ved udgangen af ​​oktober.

Livstruende risici

Sådanne terapier, herunder Casgevy, indebærer risici: En deltagers død i Beam-undersøgelsen var sandsynligvis resultatet af kemoterapi, der blev brugt til at fjerne umanipulerede blodstamceller fra kroppen, hvilket er nødvendigt for at give plads til de redigerede celler. Denne kemoterapi, kaldet busulfan, kan også forårsage infertilitet.

På mødet præsenterede Beam sammen med en anden Cambridge-baseret genterapivirksomhed, Prime Medicine, resultater fra dyreforsøg, der testede måder at gøre processen sikrere. Beam brugte et antistof, der specifikt angriber blodstamceller for at reducere deres antal, men efterlade andre celler uskadt. Virksomheden ændrede derefter sin base-redigeringsterapi, så de redigerede celler var immune over for behandling med antistoffet. Dyreundersøgelser antydede, at denne tilgang kunne fungere: redigerede celler varede i behandlede dyr i mindst seks måneder.

Prime Medicine præsenterede data om en lignende tilgang til at undgå kemoterapi ved hjælp af en nyere redigeringsteknik kendt som prime editing. Prime-redigering kan indsætte eller slette DNA med mere præcision end CRISPR-Cas9-redigering og er mere alsidig end basisredigering.

Samlet set kan disse tilgange og andre være afgørende for at gøre genterapier til blodsygdomme sikrere og mere tilgængelige, sagde John Tisdale, en hæmatolog ved National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, Maryland, på mødet. "Den måde, vi gør det på i øjeblikket, er simpelthen ikke skalerbar," tilføjede han. "Men tingene går hurtigt."