Γενετική μηχανική CRISPR: Προηγμένες θεραπείες στο δρόμο προς την κλινική

«Ο Casgevy έδειξε σαφή οφέλη για τη γενική υγεία, καθώς και για τη σωματική, συναισθηματική, κοινωνική και λειτουργική ευεξία», δήλωσε ο Franco Locatelli, παιδοαιματολόγος και ογκολόγος στο Νοσοκομείο Παίδων Bambino Gesù στη Ρώμη, ο οποίος παρουσίασε τα δεδομένα. Πρόσθεσε ότι η θεραπεία «έχει τη δυνατότητα να προσφέρει μια μοναδική λειτουργική θεραπεία».

Αν και άλλες εταιρείες προσπαθούν να μιμηθούν την επιτυχία του Casgevy, η πολυπλοκότητα και η υψηλή τιμή της θεραπείας έχουν εγείρει ανησυχίες ότι θα είναι απρόσιτη για πολλούς ανθρώπους.

Ο Στιούαρτ Όρκιν, παιδοαιματολόγος και ογκολόγος στο Ινστιτούτο Βλαστοκυττάρων του Χάρβαρντ στο Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης, είπε στη συνάντηση: «Η επιτακτική ανάγκη τώρα είναι να αναπτυχθούν αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπείες που να είναι εύκολα προσβάσιμες στους πολλούς ασθενείς που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από αυτές».

Εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη ως διάλυμα

Τόσο η β-θαλασσαιμία όσο και η δρεπανοκυτταρική αναιμία προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα από τα γονίδια που κωδικοποιούν την αιμοσφαιρίνη, το μόριο που μεταφέρει οξυγόνο στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Μια διαφορετική, εμβρυϊκή μορφή αιμοσφαιρίνης μπορεί να βοηθήσει στην αντιστάθμιση των επιπτώσεων αυτών των μεταλλάξεων, αν και η παραγωγή τους συνήθως σταματά λίγο μετά τη γέννηση. Το Casgevy χρησιμοποιεί το CRISPR-Cas9 για να απενεργοποιήσει αυτόν τον γενετικό διακόπτη και να επιτρέψει την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης ξανά.

Τον περασμένο Νοέμβριο, το Ηνωμένο Βασίλειο έγινε η πρώτη χώρα που ενέκρινε το Casgevy. Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ακολούθησε το παράδειγμά του τον Δεκέμβριο και πολλές άλλες χώρες έχουν επίσης εγκρίνει τη θεραπεία. Περισσότερα από 45 θεραπευτικά κέντρα σε όλο τον κόσμο έχουν εξουσιοδοτηθεί να παρέχουν Casgevy, σύμφωνα με τους προγραμματιστές της Vertex Pharmaceuticals στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης και της CRISPR Therapeutics στο Zug της Ελβετίας.

Ωστόσο, η θεραπεία πρέπει να γίνεται από τα βλαστοκύτταρα του αίματος ενός ατόμου, κάτι που μπορεί να διαρκέσει μήνες. Και οι χώρες συνεχίζουν να αγωνίζονται για το πώς να ενσωματώσουν το κόστος της θεραπείας 2,2 εκατομμυρίων δολαρίων στους προϋπολογισμούς του συστήματος υγείας τους.

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, για παράδειγμα, ένας κυβερνητικός συμβουλευτικός φορέας ανακοίνωσε τον Αύγουστο ότι η θεραπεία θα διατεθεί σε έως και 460 ασθενείς με σοβαρή β-θαλασσαιμία μέσω του εθνικού προγράμματος υγείας. Ωστόσο, εκκρεμεί μια απόφαση για το εάν το Casgevy θα διατεθεί και σε άτομα με δρεπανοκυτταρική αναιμία. το Γνωμοδοτικό Συμβούλιο δήλωσε τον Μάρτιο ότι αυτή η χρήση ενδέχεται να μην είναι οικονομικά αποδοτική.

Αυτό οδήγησε σε ένα κύμα δημόσιας ανησυχίας, λέει η Yasmin Sheikh, επικεφαλής πολιτικής και δημοσίων σχέσεων στο Anthony Nolan, μια φιλανθρωπική οργάνωση στο Λονδίνο που εστιάζει στον καρκίνο του αίματος και στις μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων αίματος. Η οργάνωση κυριολεκτικά πλημμύρισε από έρευνες. «Είχαμε περισσότερα σχόλια από ποτέ για μια ανασκόπηση φαρμάκων», λέει ο Sheikh. «Ήταν δυνατό και λυπηρό».

Μακροπρόθεσμα οφέλη

Μία από τις ανησυχίες της συμβουλευτικής ομάδας ήταν η αβεβαιότητα σχετικά με το πόσο θα διαρκέσουν τα αποτελέσματα του Casgevy. Στο συνέδριο αιματολογίας στο Σαν Ντιέγκο, οι ερευνητές παρουσίασαν δεδομένα που δείχνουν ότι τα οφέλη και στις δύο καταστάσεις μπορεί να διαρκέσουν για τουλάχιστον πέντε χρόνια. Η θεραπεία με Casgevy μείωσε την ανάγκη για μεταγγίσεις αίματος σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία και μείωσε την παραμονή στο νοσοκομείο σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Πάνω από το 90% των συμμετεχόντων με δρεπανοκυτταρική αναιμία ανέφεραν ότι δεν είχαν κρίσεις πόνου - επώδυνα επεισόδια που προκαλούνται από την απόφραξη των αιμοφόρων αγγείων από κακοσχηματισμένα αιμοσφαίρια - για τουλάχιστον 12 διαδοχικούς μήνες.

Αυτή είναι μια απόδειξη αρχής για τις γονιδιακές θεραπείες που έχει ενθαρρύνει μια ποικιλία άλλων εταιρειών και ακαδημαϊκών ερευνητών στον τομέα. Κατά τη διάρκεια της συνάντησης, ο Justin Eyquem, καρκινολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Φρανσίσκο, παρουσίασε αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα που χρησιμοποίησαν επεξεργασία CRISPR-Cas9 για την ανάπτυξη ανοσοκυττάρων που καταπολεμούν τον καρκίνο που ονομάζονται κύτταρα CAR-T. Η Paula Rio, μια ανοσολόγος στο Αυτόνομο Πανεπιστήμιο της Μαδρίτης, μοιράστηκε πώς δοκιμάζει διάφορες τεχνικές γονιδιακής θεραπείας για να αναπτύξει μια θεραπεία για την αναιμία Fanconi, μια σπάνια γενετική διαταραχή που αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου.

Άλλοι κολλάνε με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Η Beam Therapeutics στο Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης παρουσίασε δεδομένα από την πρώτη της κλινική δοκιμή θεραπείας για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία χρησιμοποιώντας μια τεχνολογία που ονομάζεται βασική επεξεργασία. Αυτή η μέθοδος σχετίζεται με το CRISPR, αλλά κάνει πιο ακριβείς αλλαγές στον κλώνο του DNA από το CRISPR. Τα επίπεδα εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν σε περισσότερο από το 60% της συνολικής αιμοσφαιρίνης σε επτά άτομα που έλαβαν θεραπεία μέχρι τα τέλη Οκτωβρίου.

Κίνδυνοι απειλητικοί για τη ζωή

Τέτοιες θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου του Casgevy, εγκυμονούν κινδύνους: Ο θάνατος ενός συμμετέχοντος στη μελέτη Beam ήταν πιθανότατα το αποτέλεσμα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιήθηκε για την απομάκρυνση αχειροποίητων βλαστοκυττάρων αίματος από το σώμα, η οποία είναι απαραίτητη για να δημιουργηθεί χώρος για τα επεξεργασμένα κύτταρα. Αυτή η χημειοθεραπεία, που ονομάζεται βουσουλφάνη, μπορεί επίσης να προκαλέσει στειρότητα.

Στη συνάντηση, η Beam, μαζί με μια άλλη εταιρεία γονιδιακής θεραπείας με έδρα το Κέμπριτζ, την Prime Medicine, παρουσίασαν αποτελέσματα από πειράματα σε ζώα που δοκίμασαν τρόπους για να γίνει η διαδικασία ασφαλέστερη. Ο Beam χρησιμοποίησε ένα αντίσωμα που επιτίθεται ειδικά στα βλαστοκύτταρα του αίματος για να μειώσει τον αριθμό τους, αλλά να αφήσει αβλαβή τα άλλα κύτταρα. Στη συνέχεια, η εταιρεία τροποποίησε τη θεραπεία επεξεργασίας βάσης έτσι ώστε τα επεξεργασμένα κύτταρα να έχουν ανοσία στη θεραπεία με το αντίσωμα. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να λειτουργήσει: τα επεξεργασμένα κύτταρα παρέμειναν σε ζώα που έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον έξι μήνες.

Η Prime Medicine παρουσίασε δεδομένα σχετικά με μια παρόμοια προσέγγιση για την αποφυγή της χημειοθεραπείας χρησιμοποιώντας μια νεότερη τεχνική επεξεργασίας γνωστή ως αρχική επεξεργασία. Η αρχική επεξεργασία μπορεί να εισάγει ή να διαγράψει DNA με μεγαλύτερη ακρίβεια από την επεξεργασία CRISPR–Cas9 και είναι πιο ευέλικτη από τη βασική επεξεργασία.

Συνολικά, αυτές οι προσεγγίσεις και άλλες θα μπορούσαν να είναι κρίσιμες για να γίνουν ασφαλέστερες και πιο προσιτές οι γονιδιακές θεραπείες για ασθένειες του αίματος, είπε στη συνάντηση ο John Tisdale, αιματολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονας και Αίματος στο Bethesda του Μέριλαντ. «Ο τρόπος που το κάνουμε αυτή τη στιγμή απλά δεν είναι επεκτάσιμος», πρόσθεσε. «Αλλά τα πράγματα προχωρούν γρήγορα».