CRISPR-i geenitehnoloogia: täiustatud ravimeetodid teel kliinikusse

"Casgevy näitas selget kasu nii üldisele tervisele kui ka füüsilisele, emotsionaalsele, sotsiaalsele ja funktsionaalsele heaolule," ütles andmeid esitanud Rooma Bambino Gesù lastehaigla laste hematoloog ja onkoloog Franco Locatelli. Ta lisas, et teraapial on potentsiaal pakkuda ainulaadset funktsionaalset ravi.

Kuigi teised ettevõtted üritavad Casgevy edu jäljendada, on ravi keerukus ja kõrge hind tekitanud muret, et see jääb paljudele inimestele kättesaamatuks.

Massachusettsi osariigis Cambridge'is asuva Harvardi tüvirakkude instituudi laste hematoloog ja onkoloog Stuart Orkin ütles kohtumisel: "Praegu on hädavajalik töötada välja tõhusad ja ohutud ravimeetodid, mis on hõlpsasti kättesaadavad paljudele patsientidele, kes võiksid neist kasu saada."

Loote hemoglobiin lahusena

Nii β-talasseemia kui ka sirprakuline aneemia on põhjustatud mutatsioonidest ühes geenis, mis kodeerib hemoglobiini, punaste vereliblede hapnikku kandvat molekuli. Hemoglobiini erinev lootevorm võib aidata nende mutatsioonide mõjusid tasakaalustada, kuigi nende tootmine suletakse tavaliselt vahetult pärast sündi. Casgevy kasutab CRISPR-Cas9 selle geneetilise lüliti deaktiveerimiseks ja loote hemoglobiini tootmise taastamiseks.

Eelmise aasta novembris sai Ühendkuningriik esimese riigina Casgevy heakskiidu. USA Toidu- ja Ravimiamet järgis detsembris eeskuju ning nüüdseks on ravi heaks kiitnud ka mitmed teised riigid. Vastavalt arendajatele Vertex Pharmaceuticals Bostonis Massachusettsis ja CRISPR Therapeutics Šveitsis Zugis on rohkem kui 45 ravikeskust üle maailma saanud volituse pakkuda Casgevyt.

Kuid ravi tuleb teha inimese enda vere tüvirakkudest, mis võib kesta kuid. Ja riigid näevad jätkuvalt vaeva, kuidas integreerida 2,2 miljoni dollari suuruse ravi maksumus oma tervishoiusüsteemi eelarvesse.

Näiteks Ühendkuningriigis teatas valitsuse nõuandeorgan augustis, et riikliku terviseprogrammi kaudu tehakse ravi kättesaadavaks kuni 460 raske β-talasseemiaga patsiendile. Siiski ei ole veel otsustatud, kas Casgevy tehakse kättesaadavaks ka sirprakulise aneemiaga inimestele; nõuandekomisjon ütles märtsis, et selline kasutamine ei pruugi olla kulutõhus.

See tõi kaasa avaliku jahmatuse laine, ütleb Yasmin Sheikh, Londoni verevähile ja vere tüvirakkude siirdamisele keskenduva heategevusorganisatsiooni Anthony Nolan poliitika- ja avalike suhete juht. Organisatsioon oli sõna otseses mõttes üle ujutatud päringutest. "Meil oli ravimiülevaate kohta rohkem tagasisidet kui kunagi varem, " ütleb Sheikh. "See oli võimas ja kurb."

Pikaajaline kasu

Üks nõuandekomisjoni muredest oli ebakindlus selle kohta, kui kaua Casgevy mõju kestab. San Diegos toimunud hematoloogiakonverentsil esitasid teadlased andmeid, mis näitavad, et kasu mõlemas seisundis võib kesta vähemalt viis aastat. Ravi Casgevyga vähendas β-talasseemiaga patsientide vereülekannete vajadust ja sirprakulise aneemiaga patsientide haiglas viibimise aega. Üle 90% sirprakulise aneemiaga osalejatest teatas, et neil ei esinenud vähemalt 12 järjestikuse kuu jooksul valukriise – valulikke episoode, mis on põhjustatud veresoonte ummistusest väärarenenud vererakkude poolt.

See on geeniteraapia põhimõtte tõend, mis on julgustanud mitmeid teisi selle valdkonna ettevõtteid ja akadeemilisi teadlasi. Kohtumise käigus tutvustas San Francisco California ülikooli vähi immunoloog Justin Eyquem tulemusi loomkatsetest, mille käigus kasutati CRISPR-Cas9 redigeerimist vähiga võitlevate immuunrakkude, mida nimetatakse CAR-T-rakkudeks, arendamiseks. Madridi autonoomse ülikooli immunoloog Paula Rio jagas, kuidas ta katsetab mitmeid geeniteraapia meetodeid, et töötada välja Fanconi aneemia, haruldase geneetilise häire, mis suurendab vähiriski, ravi.

Teised jäävad sirprakulise aneemia juurde. Beam Therapeutics Cambridge'is, Massachusettsis, esitas andmed oma esimesest kliinilisest uuringust sirprakulise haiguse ravi kohta, kasutades tehnoloogiat, mida nimetatakse baastöötluseks. See meetod on seotud CRISPR-iga, kuid muudab DNA ahelas täpsemaid muudatusi kui CRISPR. Loote hemoglobiinisisaldus tõusis oktoobri lõpuks üle 60% kogu hemoglobiinist seitsmel ravitud isikul.

Eluohtlikud riskid

Sellised ravimeetodid, sealhulgas Casgevy, sisaldavad riske: Beami uuringus osaleja surm oli tõenäoliselt keemiaravi tagajärg, mida kasutati manipuleerimata vere tüvirakkude eemaldamiseks kehast, mis on vajalik muudetud rakkude jaoks ruumi tegemiseks. See keemiaravi, mida nimetatakse busulfaaniks, võib samuti põhjustada viljatust.

Koosolekul esitles Beam koos teise Cambridge'is asuva geeniteraapiafirma Prime Medicine'iga loomkatsete tulemusi, milles katsetati võimalusi protsessi ohutumaks muutmiseks. Beam kasutas antikeha, mis ründab spetsiifiliselt vere tüvirakke, et vähendada nende arvu, kuid jätta teised rakud kahjustamata. Seejärel muutis ettevõte oma baasi redigeerimise teraapiat nii, et redigeeritud rakud olid antikehaga töötlemise suhtes immuunsed. Loomkatsed näitasid, et see lähenemisviis võib toimida: redigeeritud rakud säilisid ravitud loomadel vähemalt kuus kuud.

Prime Medicine esitas andmeid sarnase lähenemisviisi kohta keemiaravi vältimisel, kasutades uuemat redigeerimistehnikat, mida tuntakse peamise redigeerimisena. Peamine redigeerimine võib DNA-d sisestada või kustutada täpsemini kui CRISPR-Cas9 redigeerimine ja on mitmekülgsem kui põhiredigeerimine.

Üldiselt võivad need ja teised lähenemisviisid olla otsustava tähtsusega verehaiguste geeniteraapiate ohutumaks ja kättesaadavamaks muutmisel, ütles Marylandi osariigis Bethesdas asuva riikliku südame-, kopsu- ja vereinstituudi hematoloog John Tisdale. "See, kuidas me praegu seda teeme, pole lihtsalt skaleeritav," lisas ta. "Aga asjad liiguvad kiiresti."