CRISPR-geenitekniikka: Kehittyneitä hoitoja matkalla klinikalle

"Casgevy osoitti selviä etuja yleisen terveyden sekä fyysisen, emotionaalisen, sosiaalisen ja toiminnallisen hyvinvoinnin kannalta", sanoi Franco Locatelli, lasten hematologi ja onkologi Bambino Gesùn lastensairaalasta Roomassa, joka esitteli tiedot. Hän lisäsi, että terapialla "on potentiaalia tarjota ainutlaatuinen toiminnallinen hoito".

Vaikka muut yritykset yrittävät jäljitellä Casgevyn menestystä, hoidon monimutkaisuus ja korkea hinta ovat herättäneet huolta siitä, että se on monien ihmisten ulottumattomissa.

Stuart Orkin, lasten hematologi ja onkologi Harvardin kantasoluinstituutista Cambridgessa, Massachusettsissa, kertoi kokouksessa: "Nyt on välttämätöntä kehittää tehokkaita ja turvallisia hoitoja, jotka ovat helposti saatavilla monille potilaille, jotka voisivat hyötyä niistä."

Sikiön hemoglobiini liuoksena

Sekä β-talassemia että sirppisoluanemia johtuvat mutaatioista yhdessä hemoglobiinia, happea kuljettavaa molekyyliä punasoluissa koodaavissa geeneissä. Hemoglobiinin erilainen sikiön muoto voi auttaa tasoittamaan näiden mutaatioiden vaikutuksia, vaikka niiden tuotanto tyypillisesti pysähtyy pian syntymän jälkeen. Casgevy käyttää CRISPR-Cas9:ää deaktivoidakseen tämän geneettisen kytkimen ja mahdollistaakseen sikiön hemoglobiinin tuotannon uudelleen.

Viime marraskuussa Britanniasta tuli ensimmäinen maa, joka hyväksyi Casgevyn. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto seurasi esimerkkiä joulukuussa, ja useat muut maat ovat nyt hyväksyneet hoidon. Kehittäjät Vertex Pharmaceuticals Bostonissa Massachusettsissa ja CRISPR Therapeutics Zugissa Sveitsissä kertovat yli 45 hoitokeskukselle maailmanlaajuisesti.

Hoito on kuitenkin tehtävä yksilön omista veren kantasoluista, mikä voi kestää kuukausia. Ja maat kamppailevat edelleen sen kanssa, kuinka integroida 2,2 miljoonan dollarin hoidon kustannukset terveydenhuoltojärjestelmiensä budjetteihin.

Esimerkiksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa hallituksen neuvoa-antava elin ilmoitti elokuussa, että hoitoa tarjotaan jopa 460 vaikeasta beeta-talassemiapotilaalle kansallisen terveysohjelman kautta. Päätös siitä, annetaanko Casgevyä myös sirppisoluanemiaa sairastaville, on kuitenkin vielä kesken. Neuvoa-antava toimikunta sanoi maaliskuussa, että tämä käyttö ei ehkä ole kustannustehokasta.

Tämä johti julkisen tyrmistyksen aaltoon, sanoo Yasmin Sheikh, politiikan ja suhdetoiminnan johtaja Anthony Nolanissa, Lontoossa sijaitsevassa hyväntekeväisyysjärjestössä, joka keskittyy verisyöpään ja veren kantasolusiirtoihin. Organisaatio oli kirjaimellisesti täynnä tiedusteluja. "Saimme enemmän palautetta kuin koskaan ennen lääkearvioinnista", Sheikh sanoo. "Se oli voimakasta ja surullista."

Pitkäaikaiset edut

Yksi neuvoa-antavan paneelin huolenaiheista oli epävarmuus siitä, kuinka kauan Casgevyn vaikutukset kestävät. San Diegon hematologiakonferenssissa tutkijat esittelivät tietoja, jotka osoittavat, että hyödyt molemmissa olosuhteissa voivat kestää vähintään viisi vuotta. Casgevy-hoito vähensi verensiirtojen tarvetta β-talassemiaa sairastavilla potilailla ja vähensi sairaalahoitoa potilailla, joilla oli sirppisolusairaus. Yli 90 % sirppisoluanemiaa sairastavista osallistujista ilmoitti, ettei heillä ollut kipukriisejä – tuskallisia jaksoja, jotka johtuivat epämuodostuneiden verisolujen aiheuttamasta verisuonten tukkeutumisesta – ainakaan 12 kuukauteen peräkkäin.

Tämä on geeniterapioiden periaatteellinen todiste, joka on rohkaissut monia muita alan yrityksiä ja akateemisia tutkijoita. Kokouksen aikana Kalifornian yliopiston San Franciscon syöpäimmunologi Justin Eyquem esitteli tuloksia eläintutkimuksista, joissa käytettiin CRISPR-Cas9-muokkausta syöpää taistelevien immuunisolujen, CAR-T-solujen, kehittämiseen. Madridin autonomisen yliopiston immunologi Paula Rio kertoi, kuinka hän testaa useita geeniterapiatekniikoita kehittääkseen hoitoa Fanconi-anemiaan, harvinaiseen geneettiseen sairauteen, joka lisää syöpäriskiä.

Toiset pitävät kiinni sirppisoluanemiasta. Beam Therapeutics Cambridgessa, Massachusettsissa, esitteli tiedot ensimmäisestä kliinisestä kokeestaan ​​sirppisolusairauden hoidosta käyttäen peruseditointia kutsuvaa tekniikkaa. Tämä menetelmä liittyy CRISPR:ään, mutta tekee tarkempia muutoksia DNA-juosteeseen kuin CRISPR. Sikiön hemoglobiinitasot nousivat yli 60 prosenttiin kokonaishemoglobiinista seitsemällä hoidetulla henkilöllä lokakuun loppuun mennessä.

Henkeä uhkaavat riskit

Tällaiset hoidot, mukaan lukien Casgevy, sisältävät riskejä: Beam-tutkimukseen osallistujan kuolema johtui todennäköisesti kemoterapiasta, jota käytettiin poistamaan manipuloimattomia veren kantasoluja kehosta, mikä on välttämätöntä, jotta muokatuille soluille saadaan tilaa. Tämä kemoterapia, jota kutsutaan busulfaaniksi, voi myös aiheuttaa hedelmättömyyttä.

Beam esitteli kokouksessa yhdessä toisen Cambridgessa toimivan geeniterapiayhtiön Prime Medicinen kanssa tuloksia eläinkokeista, joissa testattiin tapoja tehdä prosessista turvallisempi. Beam käytti vasta-ainetta, joka hyökkää spesifisesti veren kantasoluihin vähentääkseen niiden määrää, mutta jättää muut solut vahingoittumattomiksi. Tämän jälkeen yritys muokkasi emästen muokkaushoitoaan niin, että muokatut solut olivat immuuneja vasta-ainekäsittelylle. Eläintutkimukset ehdottivat, että tämä lähestymistapa voisi toimia: muokatut solut säilyivät hoidetuissa eläimissä vähintään kuusi kuukautta.

Prime Medicine esitti tietoja samanlaisesta lähestymistavasta kemoterapian välttämiseksi käyttämällä uudempaa muokkaustekniikkaa, joka tunnetaan nimellä prime editointi. Ensisijainen muokkaus voi lisätä tai poistaa DNA:ta tarkemmin kuin CRISPR–Cas9-editointi, ja se on monipuolisempaa kuin peruseditointi.

Kaiken kaikkiaan nämä ja muut lähestymistavat voivat olla ratkaisevia, jotta verisairauksien geeniterapiasta tehdään turvallisempia ja helpommin saatavilla, John Tisdale, National Heart, Lung and Blood Instituten hematologi Bethesdassa, Marylandissa, sanoi kokouksessa. "Tapa, jolla teemme sen tällä hetkellä, ei yksinkertaisesti ole skaalattavissa", hän lisäsi. "Mutta asiat etenevät nopeasti."