Génie génétique CRISPR : les thérapies avancées en route vers la clinique

"Casgevy a montré des bénéfices évidents pour la santé générale, ainsi que pour le bien-être physique, émotionnel, social et fonctionnel", a déclaré Franco Locatelli, hématologue pédiatrique et oncologue à l'hôpital pour enfants Bambino Gesù de Rome, qui a présenté les données. Il a ajouté que la thérapie « a le potentiel de fournir une guérison fonctionnelle unique ».

Bien que d'autres sociétés tentent d'imiter le succès de Casgevy, la complexité et le prix élevé du traitement font craindre qu'il ne soit hors de portée pour de nombreuses personnes.

Stuart Orkin, hématologue pédiatrique et oncologue au Harvard Stem Cell Institute de Cambridge, Massachusetts, a déclaré lors de la réunion : « L'impératif est désormais de développer des thérapies efficaces et sûres qui soient facilement accessibles aux nombreux patients qui pourraient en bénéficier. »

Hémoglobine fœtale en solution

La β-thalassémie et la drépanocytose sont toutes deux causées par des mutations dans l’un des gènes codant pour l’hémoglobine, la molécule transportant l’oxygène dans les globules rouges. Une forme fœtale différente d'hémoglobine pourrait aider à compenser les effets de ces mutations, bien que leur production s'arrête généralement peu de temps après la naissance. Casgevy utilise CRISPR-Cas9 pour désactiver ce commutateur génétique et permettre à nouveau la production d'hémoglobine fœtale.

En novembre dernier, le Royaume-Uni est devenu le premier pays à approuver Casgevy. La Food and Drug Administration des États-Unis a emboîté le pas en décembre et plusieurs autres pays ont également approuvé le traitement. Plus de 45 centres de traitement dans le monde ont été autorisés à fournir du Casgevy, selon les développeurs Vertex Pharmaceuticals à Boston, Massachusetts, et CRISPR Therapeutics à Zoug, Suisse.

Cependant, le traitement doit être effectué à partir des propres cellules souches sanguines de l'individu, ce qui peut prendre des mois. Et les pays continuent de se demander comment intégrer le coût de cette thérapie de 2,2 millions de dollars dans les budgets de leur système de santé.

Au Royaume-Uni, par exemple, un organisme consultatif gouvernemental a annoncé en août que le traitement serait mis à la disposition de 460 patients atteints de β-thalassémie sévère par le biais du programme national de santé. Cependant, la décision quant à savoir si Casgevy sera également mis à la disposition des personnes atteintes d'anémie falciforme est toujours en attente ; le Conseil consultatif a déclaré en mars que cette utilisation pourrait ne pas être rentable.

Cela a provoqué une vague de consternation dans l'opinion publique, a déclaré Yasmin Sheikh, responsable des politiques et des relations publiques chez Anthony Nolan, une organisation caritative de Londres qui se concentre sur le cancer du sang et les greffes de cellules souches sanguines. L’organisation était littéralement inondée de demandes de renseignements. « Nous avons reçu plus de retours que jamais auparavant sur l'évaluation d'un médicament », explique Sheikh. "C'était puissant et triste."

Avantages à long terme

L'une des préoccupations du comité consultatif était l'incertitude quant à la durée des effets de Casgevy. Lors de la conférence d'hématologie à San Diego, les chercheurs ont présenté des données montrant que les bénéfices dans les deux conditions peuvent durer au moins cinq ans. Le traitement par Casgevy a réduit le besoin de transfusions sanguines chez les patients atteints de β-thalassémie et a réduit les séjours à l'hôpital chez les patients atteints de drépanocytose. Plus de 90 % des participants atteints d’anémie falciforme ont déclaré n’avoir eu aucune crise douloureuse – épisodes douloureux causés par le blocage des vaisseaux sanguins par des cellules sanguines mal formées – pendant au moins 12 mois consécutifs.

Il s’agit d’une preuve de principe pour les thérapies géniques qui a encouragé diverses autres entreprises et chercheurs universitaires dans ce domaine. Au cours de la réunion, Justin Eyquem, immunologiste du cancer à l'Université de Californie à San Francisco, a présenté les résultats d'études animales utilisant l'édition CRISPR-Cas9 pour développer des cellules immunitaires anti-cancer appelées cellules CAR-T. Paula Rio, immunologiste à l'Université autonome de Madrid, a expliqué comment elle teste plusieurs techniques de thérapie génique pour développer un traitement contre l'anémie de Fanconi, une maladie génétique rare qui augmente le risque de cancer.

D’autres s’en tiennent à l’anémie falciforme. Beam Therapeutics de Cambridge, Massachusetts, a présenté les données de son premier essai clinique d'un traitement contre la drépanocytose utilisant une technologie appelée édition de base. Cette méthode est liée à CRISPR, mais apporte des modifications plus précises au brin d'ADN que CRISPR. Les taux d'hémoglobine fœtale ont atteint plus de 60 % de l'hémoglobine totale chez sept individus traités à la fin du mois d'octobre.

Des risques potentiellement mortels

De telles thérapies, y compris Casgevy, comportent des risques : le décès d'un participant à l'étude Beam était probablement le résultat d'une chimiothérapie utilisée pour éliminer du corps les cellules souches sanguines non manipulées, ce qui est nécessaire pour faire de la place aux cellules modifiées. Cette chimiothérapie, appelée busulfan, peut également provoquer l'infertilité.

Lors de la réunion, Beam, ainsi qu'une autre société de thérapie génique basée à Cambridge, Prime Medicine, ont présenté les résultats d'expérimentations animales qui ont testé des moyens de rendre le processus plus sûr. Beam a utilisé un anticorps qui attaque spécifiquement les cellules souches du sang pour réduire leur nombre tout en laissant les autres cellules indemnes. La société a ensuite modifié sa thérapie d’édition de bases afin que les cellules modifiées soient immunisées contre le traitement par l’anticorps. Des études animales ont suggéré que cette approche pourrait fonctionner : les cellules modifiées ont persisté chez les animaux traités pendant au moins six mois.

Prime Medicine a présenté des données sur une approche similaire pour éviter la chimiothérapie en utilisant une technique d'édition plus récente connue sous le nom d'édition principale. L'édition principale peut insérer ou supprimer de l'ADN avec plus de précision que l'édition CRISPR-Cas9 et est plus polyvalente que l'édition de base.

Dans l’ensemble, ces approches et d’autres pourraient être cruciales pour rendre les thérapies géniques pour les maladies du sang plus sûres et plus accessibles, a déclaré John Tisdale, hématologue au National Heart, Lung, and Blood Institute de Bethesda, Maryland, lors de la réunion. « La façon dont nous procédons actuellement n’est tout simplement pas évolutive », a-t-il ajouté. "Mais les choses avancent vite."