CRISPR géntechnológia: Fejlett terápiák a klinikára vezető úton

"A Casgevy egyértelmű előnyöket mutatott az általános egészség, valamint a fizikai, érzelmi, szociális és funkcionális jólét szempontjából" - mondta Franco Locatelli, a római Bambino Gesù Gyermekkórház gyermekhematológusa és onkológusa, aki bemutatta az adatokat. Hozzátette, hogy a terápia „egyedülálló funkcionális gyógymódot nyújthat”.

Bár más cégek próbálják utánozni a Casgevy sikerét, a kezelés összetettsége és magas ára miatt aggodalomra ad okot, hogy sok ember számára elérhetetlen lesz.

Stuart Orkin, a Massachusetts állambeli Cambridge-i Harvard Stem Cell Institute gyermekhematológusa és onkológusa a találkozón elmondta: "Most elengedhetetlen, hogy hatékony és biztonságos terápiákat fejlesszünk ki, amelyek könnyen hozzáférhetőek sok olyan beteg számára, akik számára előnyösek lehetnek."

A magzati hemoglobin oldatként

Mind a β-talaszémiát, mind a sarlósejtes vérszegénységet a hemoglobint, a vörösvérsejtek oxigénszállító molekuláját kódoló gének egyikének mutációi okozzák. A hemoglobin egy másik, magzati formája segíthet ellensúlyozni ezeknek a mutációknak a hatásait, bár termelésük jellemzően röviddel a születés után leáll. Casgevy a CRISPR–Cas9 segítségével deaktiválja ezt a genetikai kapcsolót, és újra lehetővé teszi a magzati hemoglobin termelődését.

Tavaly novemberben az Egyesült Királyság volt az első ország, amely jóváhagyta Casgevyt. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága decemberben követte a példát, és mára több más ország is jóváhagyta a terápiát. A Vertex Pharmaceuticals Bostonban (Massachusetts) és a CRISPR Therapeutics (Zugban, Svájcban) fejlesztők szerint világszerte több mint 45 kezelőközpont kapott engedélyt a Casgevy ellátására.

A kezelést azonban az egyén saját vér őssejtjéből kell végezni, ami hónapokig is eltarthat. Az országok pedig továbbra is küzdenek azzal, hogyan építsék be a 2,2 millió dolláros terápia költségeit egészségügyi rendszerük költségvetésébe.

Az Egyesült Királyságban például egy kormányzati tanácsadó testület augusztusban bejelentette, hogy a nemzeti egészségügyi programon keresztül akár 460, súlyos β-talaszémiában szenvedő beteg számára is elérhető lesz a kezelés. Arról azonban még függőben van a döntés, hogy a Casgevyt a sarlósejtes vérszegénységben szenvedők számára is elérhetővé teszik-e; a Tanácsadó Testület márciusban azt mondta, hogy ez a felhasználás nem biztos, hogy költséghatékony.

Ez a közvélemény megdöbbenésének hullámához vezetett – mondja Yasmin Sheikh, az Anthony Nolan, a vérrákkal és a vér őssejt-transzplantációjával foglalkozó londoni jótékonysági szervezet politikai és közkapcsolati vezetője. A szervezetet szó szerint elárasztották a megkeresések. „Több visszajelzést kaptunk, mint valaha egy gyógyszerfelülvizsgálatról” – mondja Sheikh. – Erőteljes volt és szomorú.

Hosszú távú előnyök

A tanácsadó testület egyik aggálya a bizonytalanság volt azzal kapcsolatban, hogy meddig tartanak Casgevy hatásai. A San Diego-i hematológiai konferencián a kutatók olyan adatokat mutattak be, amelyek azt mutatják, hogy az előnyök mindkét esetben legalább öt évig tarthatnak. A Casgevy-kezelés csökkentette a vérátömlesztés szükségességét a β-talaszémiában szenvedő betegeknél, és csökkentette a kórházi tartózkodások számát a sarlósejtes betegeknél. A sarlósejtes vérszegénységben szenvedő résztvevők több mint 90%-a arról számolt be, hogy legalább 12 egymást követő hónapon keresztül nem fordult elő fájdalomkrízis – olyan fájdalmas epizód, amelyet az erek elzáródása okozta a hibás vérsejtek által.

Ez a génterápiák alapelveinek bizonyítéka, amely számos más vállalatot és akadémiai kutatót ösztönzött a területen. A találkozó során Justin Eyquem, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem rákimmunológusa olyan állatkísérletek eredményeit mutatta be, amelyekben CRISPR-Cas9 szerkesztést alkalmaztak a CAR-T sejteknek nevezett rákellenes immunsejtek kifejlesztésére. Paula Rio, a Madridi Autonóm Egyetem immunológusa megosztotta, hogyan tesztel több génterápiás technikát a Fanconi-vérszegénység, egy ritka genetikai rendellenesség, amely növeli a rák kockázatát, kezelését.

Mások ragaszkodnak a sarlósejtes vérszegénységhez. A Massachusetts állambeli Cambridge-ben található Beam Therapeutics bemutatta a sarlósejtes betegség kezelésének első klinikai vizsgálatának adatait az alapszerkesztésnek nevezett technológiával. Ez a módszer a CRISPR-hez kapcsolódik, de pontosabban változtatja meg a DNS-szálat, mint a CRISPR. A magzati hemoglobinszint a teljes hemoglobin több mint 60%-ára emelkedett október végére hét kezelt személynél.

Életveszélyes kockázatok

Az ilyen terápiák, beleértve a Casgevy-t is, kockázatot hordoznak magukban: A Beam-tanulmány egyik résztvevőjének halála valószínűleg annak a kemoterápiának a következménye, amelyet a nem manipulált vér őssejtek eltávolítására használtak a szervezetből, ami szükséges ahhoz, hogy helyet biztosítsanak a szerkesztett sejteknek. Ez a kemoterápia, az úgynevezett buszulfán, szintén meddőséget okozhat.

A találkozón a Beam egy másik cambridge-i székhelyű génterápiás céggel, a Prime Medicine-lel együtt olyan állatkísérletek eredményeit mutatta be, amelyekben a folyamat biztonságosabbá tételének módjait tesztelték. Beam olyan antitestet használt, amely kifejezetten megtámadja a vér őssejteket, hogy csökkentse számukat, de a többi sejtet sértetlenül hagyja. A cég ezután módosította az alap-szerkesztő terápiáját, hogy a szerkesztett sejtek immunisak legyenek az antitesttel való kezelésre. Állatkísérletek szerint ez a megközelítés működhet: a szerkesztett sejtek legalább hat hónapig megmaradtak a kezelt állatokban.

A Prime Medicine a kemoterápia elkerülésének hasonló megközelítéséről mutatott be adatokat egy újabb szerkesztési technikával, amelyet elsődleges szerkesztésnek neveznek. Az elsődleges szerkesztés pontosabban illesztheti be vagy törölheti a DNS-t, mint a CRISPR–Cas9 szerkesztés, és sokoldalúbb, mint az alapszerkesztés.

Összességében ezek a megközelítések és mások kulcsfontosságúak lehetnek a vérbetegségek génterápiáinak biztonságosabbá és hozzáférhetőbbé tételéhez, mondta John Tisdale, a marylandi Bethesda Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet hematológusa a találkozón. „A jelenlegi módszerünk egyszerűen nem méretezhető” – tette hozzá. – De a dolgok gyorsan haladnak.