Ingegneria genetica CRISPR: terapie avanzate in viaggio verso la clinica

"Casgevy ha mostrato chiari benefici per la salute generale, nonché per il benessere fisico, emotivo, sociale e funzionale", ha affermato Franco Locatelli, ematologo e oncologo pediatrico dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, che ha presentato i dati. Ha aggiunto che la terapia “ha il potenziale per fornire una cura funzionale unica”.

Anche se altre aziende stanno cercando di emulare il successo di Casgevy, la complessità del trattamento e il prezzo elevato hanno fatto temere che sarà fuori dalla portata di molte persone.

Stuart Orkin, ematologo e oncologo pediatrico presso l'Harvard Stem Cell Institute di Cambridge, Massachusetts, ha dichiarato durante l'incontro: "L'imperativo ora è sviluppare terapie efficaci e sicure che siano facilmente accessibili ai numerosi pazienti che potrebbero trarne beneficio".

Emoglobina fetale come soluzione

Sia la β-talassemia che l’anemia falciforme sono causate da mutazioni in uno dei geni che codificano per l’emoglobina, la molecola che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi. Una diversa forma fetale di emoglobina può aiutare a compensare gli effetti di queste mutazioni, sebbene la loro produzione in genere si interrompa poco dopo la nascita. Casgevy utilizza CRISPR-Cas9 per disattivare questo interruttore genetico e consentire nuovamente la produzione di emoglobina fetale.

Lo scorso novembre, il Regno Unito è diventato il primo paese ad approvare Casgevy. La Food and Drug Administration statunitense ha seguito l’esempio a dicembre e anche molti altri paesi hanno ora approvato la terapia. Secondo gli sviluppatori Vertex Pharmaceuticals di Boston, Massachusetts, e CRISPR Therapeutics di Zug, Svizzera, più di 45 centri di trattamento in tutto il mondo sono stati autorizzati a fornire Casgevy.

Tuttavia, il trattamento deve essere effettuato con le cellule staminali del sangue di un individuo, il che può richiedere mesi. E i paesi continuano a lottare su come integrare il costo della terapia da 2,2 milioni di dollari nei budget dei loro sistemi sanitari.

Nel Regno Unito, ad esempio, un organo consultivo governativo ha annunciato in agosto che il trattamento sarebbe stato reso disponibile a un massimo di 460 pazienti affetti da β-talassemia grave attraverso il programma sanitario nazionale. Tuttavia, è ancora in sospeso la decisione se Casgevy sarà reso disponibile anche per le persone affette da anemia falciforme; il Consiglio consultivo ha affermato a marzo che questo utilizzo potrebbe non essere economicamente vantaggioso.

Ciò ha suscitato un’ondata di costernazione pubblica, afferma Yasmin Sheikh, responsabile delle politiche e delle pubbliche relazioni presso Anthony Nolan, un ente di beneficenza di Londra che si concentra sul cancro del sangue e sui trapianti di cellule staminali del sangue. L'organizzazione è stata letteralmente inondata di richieste. "Abbiamo ricevuto più feedback che mai su una revisione dei farmaci", afferma Sheikh. "È stato potente e triste."

Benefici a lungo termine

Una delle preoccupazioni del comitato consultivo era l'incertezza sulla durata degli effetti di Casgevy. Alla conferenza di ematologia a San Diego, i ricercatori hanno presentato dati che mostrano che i benefici in entrambe le condizioni possono durare almeno cinque anni. Il trattamento con Casgevy ha ridotto la necessità di trasfusioni di sangue nei pazienti affetti da β-talassemia e ha ridotto le degenze ospedaliere nei pazienti affetti da anemia falciforme. Oltre il 90% dei partecipanti con anemia falciforme ha riferito di non aver avuto crisi dolorose – episodi dolorosi causati dal blocco dei vasi sanguigni da parte di cellule del sangue malformate – per almeno 12 mesi consecutivi.

Questa è una prova di principio per le terapie geniche che ha incoraggiato una serie di altre aziende e ricercatori accademici nel campo. Durante l’incontro, Justin Eyquem, un immunologo oncologo dell’Università della California, a San Francisco, ha presentato i risultati di studi sugli animali che hanno utilizzato l’editing CRISPR-Cas9 per sviluppare cellule immunitarie che combattono il cancro chiamate cellule CAR-T. Paula Rio, immunologa dell'Università Autonoma di Madrid, ha raccontato come sta testando diverse tecniche di terapia genica per sviluppare un trattamento per l'anemia di Fanconi, una rara malattia genetica che aumenta il rischio di cancro.

Altri soffrono di anemia falciforme. Beam Therapeutics di Cambridge, Massachusetts, ha presentato i dati del suo primo studio clinico su un trattamento per l’anemia falciforme utilizzando una tecnologia chiamata editing di base. Questo metodo è correlato a CRISPR, ma apporta cambiamenti più precisi nel filamento di DNA rispetto a CRISPR. Entro la fine di ottobre i livelli di emoglobina fetale sono saliti a oltre il 60% dell’emoglobina totale in sette individui trattati.

Rischi mortali

Tali terapie, inclusa Casgevy, comportano dei rischi: la morte di un partecipante allo studio Beam è stata probabilmente il risultato della chemioterapia utilizzata per rimuovere le cellule staminali del sangue non manipolate dal corpo, necessaria per fare spazio alle cellule modificate. Questa chemioterapia, chiamata busulfan, può anche causare infertilità.

All’incontro, Beam, insieme a un’altra società di terapia genica con sede a Cambridge, Prime Medicine, ha presentato i risultati di esperimenti sugli animali che hanno testato modi per rendere il processo più sicuro. Beam ha utilizzato un anticorpo che attacca specificamente le cellule staminali del sangue per ridurne il numero, lasciando però illese le altre cellule. L’azienda ha quindi modificato la sua terapia di modifica di base in modo che le cellule modificate fossero immuni al trattamento con l’anticorpo. Gli studi sugli animali hanno suggerito che questo approccio potrebbe funzionare: le cellule modificate persistono negli animali trattati per almeno sei mesi.

Prime Medicine ha presentato dati su un approccio simile per evitare la chemioterapia utilizzando una tecnica di editing più recente nota come prime editing. La modifica Prime può inserire o eliminare il DNA con maggiore precisione rispetto alla modifica CRISPR–Cas9 ed è più versatile della modifica base.

Nel complesso, questi e altri approcci potrebbero essere cruciali per rendere le terapie geniche per le malattie del sangue più sicure e accessibili, ha affermato durante l’incontro John Tisdale, ematologo del National Heart, Lung, and Blood Institute di Bethesda, nel Maryland. “Il modo in cui lo facciamo attualmente semplicemente non è scalabile”, ha aggiunto. “Ma le cose si stanno muovendo rapidamente.”