CRISPR genų inžinerija: pažangios terapijos pakeliui į kliniką

„Casgevy parodė aiškią naudą bendrai sveikatai, taip pat fizinei, emocinei, socialinei ir funkcinei gerovei“, – sakė duomenis pateikęs Romos Bambino Gesù vaikų ligoninės vaikų hematologas ir onkologas Franco Locatelli. Jis pridūrė, kad terapija „gali suteikti unikalų funkcinį gydymą“.

Nors kitos bendrovės bando pamėgdžioti Casgevy sėkmę, gydymo sudėtingumas ir didelė kaina sukėlė susirūpinimą, kad daugeliui žmonių jis bus nepasiekiamas.

Stuartas Orkinas, vaikų hematologas ir onkologas iš Harvardo kamieninių ląstelių instituto Kembridže, Masačusetso valstijoje, susitikime sakė: „Dabar būtina sukurti veiksmingą ir saugią terapiją, kuri būtų lengvai prieinama daugeliui pacientų, kuriems tai galėtų būti naudinga“.

Vaisiaus hemoglobinas kaip tirpalas

Tiek β-talasemiją, tiek pjautuvinių ląstelių anemiją sukelia mutacijos viename iš genų, koduojančių hemoglobiną, deguonį pernešančios molekulės raudonuosiuose kraujo kūneliuose. Skirtinga vaisiaus hemoglobino forma gali padėti kompensuoti šių mutacijų poveikį, nors jų gamyba paprastai nutrūksta netrukus po gimimo. Casgevy naudoja CRISPR-Cas9, kad išjungtų šį genetinį jungiklį ir vėl leistų gaminti vaisiaus hemoglobiną.

Praėjusį lapkritį JK tapo pirmąja šalimi, patvirtinusia Casgevy. JAV maisto ir vaistų administracija pasekė pavyzdžiu gruodį, o kelios kitos šalys dabar taip pat patvirtino gydymą. Pasak kūrėjų Vertex Pharmaceuticals Bostone, Masačusetso ir CRISPR Therapeutics Zuge, Šveicarijoje, daugiau nei 45 gydymo centrai visame pasaulyje buvo įgalioti teikti „Casgevy“.

Tačiau gydymas turi būti atliekamas iš paties asmens kraujo kamieninių ląstelių, o tai gali užtrukti mėnesius. Ir šalys ir toliau kovoja, kaip integruoti 2,2 mln. USD terapijos išlaidas į savo sveikatos sistemos biudžetą.

Pavyzdžiui, Jungtinėje Karalystėje vyriausybinė patariamoji institucija rugpjūčio mėn. paskelbė, kad pagal nacionalinę sveikatos programą bus suteiktas gydymas iki 460 sunkia β-talasemija sergančių pacientų. Tačiau sprendimas, ar Casgevy bus prieinamas ir žmonėms, sergantiems pjautuvine anemija, dar nepriimtas; kovo mėn. patariamoji taryba pareiškė, kad toks naudojimas gali būti nenaudingas.

Tai sukėlė visuomenės pasipiktinimo bangą, sako Yasmin Sheikh, Londono labdaros organizacijos Anthony Nolan politikos ir viešųjų ryšių vadovas, kuris daugiausia dėmesio skiria kraujo vėžiui ir kraujo kamieninių ląstelių transplantacijai. Organizaciją tiesiogine prasme užplūdo užklausos. „Gavome daugiau atsiliepimų nei bet kada anksčiau apie narkotikų apžvalgą“, - sako šeichas. „Tai buvo galinga ir liūdna“.

Ilgalaikė nauda

Vienas iš patariamosios grupės susirūpinimą keliančių klausimų buvo netikrumas, kiek ilgai truks Casgevy poveikis. Hematologijos konferencijoje San Diege mokslininkai pateikė duomenis, rodančius, kad nauda abiem sąlygomis gali trukti mažiausiai penkerius metus. Gydymas Casgevy sumažino kraujo perpylimų poreikį pacientams, sergantiems β-talasemija, ir sumažino pjautuvine anemija sergančių pacientų buvimą ligoninėje. Daugiau nei 90% dalyvių, sergančių pjautuvine anemija, pranešė, kad mažiausiai 12 mėnesių iš eilės neturėjo skausmo krizių – skausmingų epizodų, kuriuos sukėlė kraujagysles užsikimšusios netinkamos kraujo ląstelės.

Tai yra genų terapijos principo įrodymas, paskatinęs daugybę kitų šios srities įmonių ir akademinių mokslininkų. Susitikimo metu Justinas Eyquemas, vėžio imunologas iš Kalifornijos universiteto San Franciske, pristatė tyrimų su gyvūnais rezultatus, kurių metu buvo naudojamas CRISPR-Cas9 redagavimas, siekiant sukurti su vėžiu kovojančias imunines ląsteles, vadinamas CAR-T ląstelėmis. Madrido autonominio universiteto imunologė Paula Rio pasidalijo, kaip ji išbando keletą genų terapijos metodų, kad sukurtų Fanconi anemijos, reto genetinio sutrikimo, padidinančio vėžio riziką, gydymą.

Kiti serga pjautuvine anemija. „Beam Therapeutics“ Kembridže, Masačusetso valstijoje, pateikė duomenis iš savo pirmojo klinikinio pjautuvinių ląstelių ligos gydymo tyrimo, naudojant technologiją, vadinamą bazinio redagavimo. Šis metodas yra susijęs su CRISPR, tačiau atlieka tikslesnius DNR grandinės pokyčius nei CRISPR. Iki spalio pabaigos septynių gydytų asmenų vaisiaus hemoglobino kiekis pakilo iki daugiau nei 60 % bendro hemoglobino kiekio.

Pavojus gyvybei

Tokie gydymo būdai, įskaitant Casgevy, kelia pavojų: Beam tyrimo dalyvio mirtis greičiausiai buvo chemoterapijos, naudotos pašalinant iš organizmo nemanipuliuotas kraujo kamienines ląsteles, kurios yra būtinos, kad būtų sudaryta erdvė redaguotoms ląstelėms, rezultatas. This chemotherapy, called busulfan, can also cause infertility.

Susitikime „Beam“ kartu su kita Kembridže įsikūrusia genų terapijos įmone „Prime Medicine“ pristatė eksperimentų su gyvūnais rezultatus, kuriuose buvo išbandyti būdai, kaip šį procesą padaryti saugesnį. Beam naudojo antikūną, kuris specifiškai atakuoja kraujo kamienines ląsteles, kad sumažintų jų skaičių, bet nepaliestų kitų ląstelių. Tada bendrovė pakeitė savo bazių redagavimo terapiją, kad suredaguotos ląstelės būtų atsparios gydymui antikūnais. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad šis metodas gali veikti: redaguotos ląstelės išliko gydytiems gyvūnams mažiausiai šešis mėnesius.

Prime Medicine pateikė duomenis apie panašų metodą, kaip išvengti chemoterapijos naudojant naujesnę redagavimo techniką, žinomą kaip pagrindinis redagavimas. Pirminis redagavimas gali įterpti arba ištrinti DNR tiksliau nei CRISPR-Cas9 redagavimas ir yra universalesnis nei bazinis redagavimas.

Apskritai, šie ir kiti metodai gali būti labai svarbūs siekiant, kad kraujo ligų genų terapija būtų saugesnė ir prieinamesnė, susitikime sakė Johnas Tisdale'as, Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto Bethesdoje, Merilandas, hematologas. „Tai, kaip mes šiuo metu tai darome, tiesiog nėra keičiamas“, - pridūrė jis. "Bet viskas juda greitai."