CRISPR gēnu inženierija: uzlabotas terapijas ceļā uz klīniku

"Casgevy uzrādīja skaidrus ieguvumus vispārējai veselībai, kā arī fiziskajai, emocionālajai, sociālajai un funkcionālajai labklājībai," sacīja Franco Locatelli, bērnu hematologs un onkologs Bambino Gesù Bērnu slimnīcā Romā, kurš iepazīstināja ar datiem. Viņš piebilda, ka terapijai "ir potenciāls nodrošināt unikālu funkcionālu ārstēšanu."

Lai gan citi uzņēmumi cenšas līdzināties Casgevy panākumiem, ārstēšanas sarežģītība un augstā cena ir radījusi bažas, ka tā būs nepieejama daudziem cilvēkiem.

Stjuarts Orkins, bērnu hematologs un onkologs no Hārvardas Cilmes šūnu institūta Kembridžā, Masačūsetsā, sanāksmē sacīja: "Tagad obligāti ir jāizstrādā efektīvas un drošas terapijas, kas būtu viegli pieejamas daudziem pacientiem, kuri varētu no tām gūt labumu."

Augļa hemoglobīns kā šķīdums

Gan β-talasēmiju, gan sirpjveida šūnu anēmiju izraisa mutācijas vienā no gēniem, kas kodē hemoglobīnu, sarkano asins šūnu skābekli nesošo molekulu. Atšķirīga, augļa hemoglobīna forma var palīdzēt kompensēt šo mutāciju ietekmi, lai gan to ražošana parasti tiek pārtraukta neilgi pēc dzimšanas. Casgevy izmanto CRISPR-Cas9, lai deaktivizētu šo ģenētisko slēdzi un atkal nodrošinātu augļa hemoglobīna ražošanu.

Pagājušā gada novembrī Apvienotā Karaliste kļuva par pirmo valsti, kas apstiprināja Kasgeviju. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde sekoja šim piemēram decembrī, un vairākas citas valstis tagad arī ir apstiprinājušas terapiju. Saskaņā ar izstrādātāju Vertex Pharmaceuticals Bostonā, Masačūsetsā un CRISPR Therapeutics Cugā, Šveicē, vairāk nekā 45 ārstniecības centri visā pasaulē ir pilnvaroti nodrošināt Casgevy.

Tomēr ārstēšana jāveic no cilvēka paša asins cilmes šūnām, kas var ilgt mēnešus. Un valstis turpina cīnīties ar to, kā integrēt 2,2 miljonu ASV dolāru terapijas izmaksas savā veselības sistēmas budžetā.

Piemēram, Apvienotajā Karalistē valdības padomdevēja iestāde augustā paziņoja, ka valsts veselības programmas ietvaros ārstēšana būs pieejama līdz 460 pacientiem ar smagu β-talasēmiju. Tomēr lēmums par to, vai Casgevy būs pieejams arī cilvēkiem ar sirpjveida šūnu anēmiju, vēl nav pieņemts; Konsultatīvā padome martā teica, ka šāda izmantošana varētu nebūt rentabla.

Tas izraisīja sabiedrības sašutumu, saka Jasmins Šeihs, Entonija Nolana politikas un sabiedrisko attiecību vadītājs, Londonas labdarības organizācija, kas koncentrējas uz asins vēzi un asins cilmes šūnu transplantāciju. Organizāciju burtiski pārpludināja izmeklējumi. "Mums bija vairāk atsauksmju nekā jebkad agrāk par narkotiku apskatu," saka Šeihs. "Tas bija spēcīgi un skumji."

Ilgtermiņa ieguvumi

Viena no konsultatīvās grupas bažām bija neskaidrība par to, cik ilgi Casgevy iedarbība turpināsies. Hematoloģijas konferencē Sandjego pētnieki iepazīstināja ar datiem, kas liecina, ka ieguvumi abos apstākļos var ilgt vismaz piecus gadus. Ārstēšana ar Casgevy samazināja vajadzību pēc asins pārliešanas pacientiem ar β-talasēmiju un samazināja uzturēšanās laiku slimnīcā pacientiem ar sirpjveida šūnu anēmiju. Vairāk nekā 90% dalībnieku ar sirpjveida šūnu anēmiju ziņoja, ka vismaz 12 mēnešus pēc kārtas viņiem nav bijušas sāpju krīzes — sāpīgas epizodes, ko izraisīja asinsvadu nosprostošanās ar nepareizi veidotām asins šūnām.

Tas ir gēnu terapijas principa pierādījums, kas ir iedrošinājis dažādus citus uzņēmumus un akadēmiskos pētniekus šajā jomā. Sanāksmes laikā Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko vēža imunologs Džastins Eikems iepazīstināja ar rezultātiem no pētījumiem ar dzīvniekiem, kuros tika izmantota CRISPR-Cas9 rediģēšana, lai izstrādātu vēža apkarošanas imūnās šūnas, ko sauc par CAR-T šūnām. Madrides Autonomās universitātes imunoloģe Paula Rio pastāstīja, kā viņa pārbauda vairākas gēnu terapijas metodes, lai izstrādātu Fankoni anēmijas ārstēšanu, kas ir reta ģenētiska slimība, kas palielina vēža risku.

Citi pielīp sirpjveida šūnu anēmijai. Beam Therapeutics Kembridžā, Masačūsetsā, iesniedza datus no sava pirmā klīniskā pētījuma par sirpjveida šūnu slimības ārstēšanu, izmantojot tehnoloģiju, ko sauc par bāzes rediģēšanu. Šī metode ir saistīta ar CRISPR, bet veic precīzākas izmaiņas DNS virknē nekā CRISPR. Septiņiem ārstētajiem indivīdiem līdz oktobra beigām augļa hemoglobīna līmenis pieauga līdz vairāk nekā 60% no kopējā hemoglobīna līmeņa.

Dzīvībai bīstami riski

Šādas terapijas, tostarp Casgevy, rada riskus: Beam pētījuma dalībnieka nāve, iespējams, bija ķīmijterapijas rezultāts, ko izmantoja, lai no ķermeņa izņemtu nemanipulētas asins cilmes šūnas, kas ir nepieciešamas, lai atbrīvotu vietu rediģētajām šūnām. Šī ķīmijterapija, ko sauc par busulfānu, var izraisīt arī neauglību.

Sanāksmē Beam kopā ar citu Kembridžā bāzētu gēnu terapijas uzņēmumu Prime Medicine prezentēja rezultātus no eksperimentiem ar dzīvniekiem, kuros tika pārbaudīti veidi, kā padarīt procesu drošāku. Beam izmantoja antivielu, kas īpaši uzbrūk asins cilmes šūnām, lai samazinātu to skaitu, bet citas šūnas neskartu. Pēc tam uzņēmums mainīja savu bāzes rediģēšanas terapiju, lai rediģētās šūnas būtu imūnas pret ārstēšanu ar antivielu. Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja, ka šī pieeja varētu darboties: rediģētās šūnas apstrādātajos dzīvniekos saglabājās vismaz sešus mēnešus.

Prime Medicine sniedza datus par līdzīgu pieeju, lai izvairītos no ķīmijterapijas, izmantojot jaunāku rediģēšanas tehniku, kas pazīstama kā galvenā rediģēšana. Galvenā rediģēšana var ievietot vai dzēst DNS precīzāk nekā CRISPR–Cas9 rediģēšana, un tā ir daudzpusīgāka nekā pamata rediģēšana.

Kopumā šīs un citas pieejas varētu būt ļoti svarīgas, lai padarītu asins slimību gēnu terapiju drošāku un pieejamāku, sanāksmē sacīja Džons Tisdeils, Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta hematologs Betesdā, Merilendā. "Tas, kā mēs to pašlaik darām, vienkārši nav mērogojams," viņš piebilda. "Bet lietas virzās ātri."