CRISPR genetische manipulatie: geavanceerde therapieën op weg naar de kliniek

“Casgevy liet duidelijke voordelen zien voor de algemene gezondheid, maar ook voor het fysieke, emotionele, sociale en functionele welzijn”, zegt Franco Locatelli, kinderhematoloog en oncoloog in het Bambino Gesù Kinderziekenhuis in Rome, die de gegevens presenteerde. Hij voegde eraan toe dat de therapie “het potentieel heeft om een ​​unieke functionele genezing te bieden.”

Hoewel andere bedrijven het succes van Casgevy proberen te evenaren, hebben de complexiteit en de hoge prijs van de behandeling geleid tot bezorgdheid dat deze voor veel mensen onbereikbaar zal zijn.

Stuart Orkin, een kinderhematoloog en oncoloog aan het Harvard Stem Cell Institute in Cambridge, Massachusetts, zei tijdens de bijeenkomst: "Het is nu zaak om effectieve en veilige therapieën te ontwikkelen die gemakkelijk toegankelijk zijn voor de vele patiënten die er baat bij zouden kunnen hebben."

Foetale hemoglobine als oplossing

Zowel β-thalassemie als sikkelcelanemie worden veroorzaakt door mutaties in een van de genen die coderen voor hemoglobine, het zuurstofdragende molecuul in rode bloedcellen. Een andere, foetale vorm van hemoglobine kan de effecten van deze mutaties helpen compenseren, hoewel hun productie doorgaans kort na de geboorte wordt stopgezet. Casgevy gebruikt CRISPR-Cas9 om deze genetische schakelaar te deactiveren en de productie van foetaal hemoglobine weer mogelijk te maken.

Afgelopen november werd Groot-Brittannië het eerste land dat Casgevy goedkeurde. De Amerikaanse Food and Drug Administration volgde in december dit voorbeeld en verschillende andere landen hebben de therapie nu ook goedgekeurd. Volgens ontwikkelaars Vertex Pharmaceuticals in Boston, Massachusetts en CRISPR Therapeutics in Zug, Zwitserland, zijn er wereldwijd ruim 45 behandelcentra geautoriseerd om Casgevy te leveren.

De behandeling moet echter worden uitgevoerd met iemands eigen bloedstamcellen, wat maanden kan duren. En landen blijven worstelen met de manier waarop ze de kosten van de therapie ter waarde van 2,2 miljoen dollar in hun gezondheidszorgbegrotingen kunnen integreren.

In het Verenigd Koninkrijk maakte een adviesorgaan van de overheid in augustus bijvoorbeeld bekend dat er via het nationale gezondheidsprogramma behandeling beschikbaar zou worden gesteld voor maximaal 460 patiënten met ernstige β-thalassemie. Er wacht echter nog een besluit over de vraag of Casgevy ook beschikbaar zal worden gesteld aan mensen met sikkelcelanemie; de Adviesraad zei in maart dat dit gebruik mogelijk niet kosteneffectief is.

Dit leidde tot een golf van publieke consternatie, zegt Yasmin Sheikh, hoofd beleid en public relations bij Anthony Nolan, een liefdadigheidsinstelling in Londen die zich richt op bloedkanker en bloedstamceltransplantaties. De organisatie werd letterlijk overspoeld met vragen. “We kregen meer feedback dan ooit tevoren over een medicijnbeoordeling”, zegt Sheikh. “Het was krachtig en verdrietig.”

Voordelen op lange termijn

Een van de zorgen van het adviespanel was de onzekerheid over hoe lang de effecten van Casgevy zullen aanhouden. Op de hematologieconferentie in San Diego presenteerden onderzoekers gegevens waaruit bleek dat de voordelen bij beide aandoeningen minstens vijf jaar kunnen aanhouden. Behandeling met Casgevy verminderde de behoefte aan bloedtransfusies bij patiënten met β-thalassemie en verminderde het verblijf in het ziekenhuis bij patiënten met sikkelcelziekte. Meer dan 90% van de deelnemers met sikkelcelanemie meldde dat ze gedurende ten minste twaalf opeenvolgende maanden geen pijncrises hadden gehad – pijnlijke episoden veroorzaakt door de verstopping van bloedvaten door misvormde bloedcellen.

Dit is een proof-of-principle voor gentherapieën die een verscheidenheid aan andere bedrijven en academische onderzoekers in het veld heeft aangemoedigd. Tijdens de bijeenkomst presenteerde Justin Eyquem, een kankerimmunoloog aan de Universiteit van Californië, San Francisco, resultaten van dierstudies waarbij CRISPR-Cas9-bewerking werd gebruikt om kankerbestrijdende immuuncellen te ontwikkelen, CAR-T-cellen genaamd. Paula Rio, een immunoloog aan de Autonome Universiteit van Madrid, vertelde hoe ze verschillende gentherapietechnieken test om een ​​behandeling te ontwikkelen voor Fanconi-anemie, een zeldzame genetische aandoening die het risico op kanker verhoogt.

Anderen blijven bij sikkelcelanemie. Beam Therapeutics in Cambridge, Massachusetts presenteerde gegevens uit de eerste klinische proef van een behandeling voor sikkelcelziekte met behulp van een technologie die base editing wordt genoemd. Deze methode is verwant aan CRISPR, maar brengt preciezere veranderingen in de DNA-streng aan dan CRISPR. Het foetale hemoglobinegehalte steeg eind oktober bij zeven behandelde personen tot meer dan 60% van het totale hemoglobine.

Levensbedreigende risico's

Dergelijke therapieën, waaronder Casgevy, brengen risico's met zich mee: de dood van een deelnemer aan de Beam-studie was waarschijnlijk het gevolg van chemotherapie die werd gebruikt om ongemanipuleerde bloedstamcellen uit het lichaam te verwijderen, wat nodig is om ruimte te maken voor de bewerkte cellen. Deze chemotherapie, busulfan genaamd, kan ook onvruchtbaarheid veroorzaken.

Tijdens de bijeenkomst presenteerde Beam, samen met een ander in Cambridge gevestigd gentherapiebedrijf, Prime Medicine, resultaten van dierproeven die manieren testten om het proces veiliger te maken. Beam gebruikte een antilichaam dat specifiek bloedstamcellen aanvalt om hun aantal te verminderen, maar andere cellen ongedeerd te laten. Het bedrijf wijzigde vervolgens zijn base-editing-therapie zodat de bewerkte cellen immuun waren voor behandeling met het antilichaam. Dierstudies suggereerden dat deze aanpak zou kunnen werken: bewerkte cellen bleven minstens zes maanden aanwezig in behandelde dieren.

Prime Medicine presenteerde gegevens over een vergelijkbare aanpak om chemotherapie te vermijden met behulp van een nieuwere bewerkingstechniek die bekend staat als prime editing. Prime-bewerking kan DNA met meer precisie invoegen of verwijderen dan CRISPR-Cas9-bewerking en is veelzijdiger dan basisbewerking.

Over het geheel genomen kunnen deze en andere benaderingen van cruciaal belang zijn om gentherapieën voor bloedziekten veiliger en toegankelijker te maken, zei John Tisdale, een hematoloog bij het National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda, Maryland, tijdens de bijeenkomst. “De manier waarop we het momenteel doen is simpelweg niet schaalbaar”, voegde hij eraan toe. “Maar de zaken gaan snel.”