CRISPR genteknologi: Avanserte terapier på vei til klinikken

"Casgevy viste klare fordeler for generell helse, så vel som for fysisk, følelsesmessig, sosialt og funksjonelt velvære," sa Franco Locatelli, en pediatrisk hematolog og onkolog ved Bambino Gesù barnesykehus i Roma, som presenterte dataene. Han la til at terapien "har potensialet til å gi en unik funksjonell kur."

Selv om andre selskaper prøver å etterligne Casgevys suksess, har behandlingens kompleksitet og høye pris skapt bekymring for at den vil være utenfor rekkevidde for mange mennesker.

Stuart Orkin, en pediatrisk hematolog og onkolog ved Harvard Stem Cell Institute i Cambridge, Massachusetts, sa til møtet: "Det imperative nå er å utvikle effektive og trygge terapier som er lett tilgjengelige for de mange pasientene som kan ha nytte av dem."

Fosterhemoglobin som løsning

Både β-thalassemi og sigdcelleanemi er forårsaket av mutasjoner i et av genene som koder for hemoglobin, det oksygenbærende molekylet i røde blodlegemer. En annen føtal form for hemoglobin kan bidra til å oppveie effekten av disse mutasjonene, selv om produksjonen deres vanligvis stenges ned kort tid etter fødselen. Casgevy bruker CRISPR–Cas9 for å deaktivere denne genetiske bryteren og aktivere produksjonen av fosterhemoglobin igjen.

I november i fjor ble Storbritannia det første landet som godkjente Casgevy. U.S. Food and Drug Administration fulgte etter i desember, og flere andre land har nå også godkjent terapien. Mer enn 45 behandlingssentre over hele verden har fått tillatelse til å tilby Casgevy, ifølge utviklerne Vertex Pharmaceuticals i Boston, Massachusetts, og CRISPR Therapeutics i Zug, Sveits.

Imidlertid må behandlingen gjøres fra en persons egne blodstamceller, noe som kan ta måneder. Og land fortsetter å slite med hvordan de skal integrere kostnadene for terapien på 2,2 millioner dollar i helsesystemets budsjetter.

I Storbritannia, for eksempel, kunngjorde et statlig rådgivende organ i august at behandling ville bli gjort tilgjengelig for opptil 460 pasienter med alvorlig β-thalassemi gjennom det nasjonale helseprogrammet. En avgjørelse om hvorvidt Casgevy også skal gjøres tilgjengelig for personer med sigdcelleanemi, er imidlertid fortsatt under behandling; Advisory Council sa i mars at denne bruken kanskje ikke er kostnadseffektiv.

Dette førte til en bølge av offentlig bestyrtelse, sier Yasmin Sheikh, leder for politikk og PR i Anthony Nolan, en veldedig organisasjon i London som fokuserer på blodkreft og blodstamcelletransplantasjoner. Organisasjonen ble bokstavelig talt oversvømmet av henvendelser. "Vi hadde flere tilbakemeldinger enn noen gang før på en legemiddelgjennomgang," sier Sheikh. – Det var mektig og trist.

Langsiktige fordeler

En av de rådgivende panelets bekymringer var usikkerhet om hvor lenge Casgevys effekter vil vare. På hematologikonferansen i San Diego presenterte forskere data som viser at fordelene ved begge tilstander kan vare i minst fem år. Behandling med Casgevy reduserte behovet for blodtransfusjoner hos pasienter med β-thalassemi og reduserte sykehusopphold hos pasienter med sigdcellesykdom. Over 90 % av deltakerne med sigdcelleanemi rapporterte at de ikke hadde smertekriser - smertefulle episoder forårsaket av blokkering av blodårer av misdannede blodceller - i minst 12 måneder på rad.

Dette er et prinsippbevis for genterapier som har oppmuntret en rekke andre selskaper og akademiske forskere på feltet. Under møtet presenterte Justin Eyquem, en kreftimmunolog ved University of California, San Francisco, resultater fra dyrestudier som brukte CRISPR-Cas9-redigering for å utvikle kreftbekjempende immunceller kalt CAR-T-celler. Paula Rio, en immunolog ved det autonome universitetet i Madrid, delte hvordan hun tester flere genterapiteknikker for å utvikle en behandling for Fanconi-anemi, en sjelden genetisk lidelse som øker risikoen for kreft.

Andre holder seg til sigdcelleanemi. Beam Therapeutics i Cambridge, Massachusetts, presenterte data fra sin første kliniske utprøving av en behandling for sigdcellesykdom ved bruk av en teknologi kalt baseredigering. Denne metoden er relatert til CRISPR, men gjør mer presise endringer i DNA-tråden enn CRISPR. Fosterets hemoglobinnivå steg til mer enn 60 % av totalt hemoglobin hos syv behandlede individer innen utgangen av oktober.

Livstruende risiko

Slike terapier, inkludert Casgevy, medfører risiko: Dødsfallet til en deltaker i Beam-studien var sannsynligvis et resultat av kjemoterapi som ble brukt til å fjerne umanipulerte blodstamceller fra kroppen, noe som er nødvendig for å gi plass til de redigerte cellene. Denne kjemoterapien, kalt busulfan, kan også forårsake infertilitet.

På møtet presenterte Beam, sammen med et annet Cambridge-basert genterapiselskap, Prime Medicine, resultater fra dyreforsøk som testet måter å gjøre prosessen sikrere. Beam brukte et antistoff som spesifikt angriper blodstamceller for å redusere antallet, men la andre celler være uskadde. Selskapet modifiserte deretter sin baseredigeringsterapi slik at de redigerte cellene var immune mot behandling med antistoffet. Dyrestudier antydet at denne tilnærmingen kan fungere: redigerte celler vedvarte i behandlede dyr i minst seks måneder.

Prime Medicine presenterte data om en lignende tilnærming til å unngå kjemoterapi ved å bruke en nyere redigeringsteknikk kjent som prime editing. Prime-redigering kan sette inn eller slette DNA med mer presisjon enn CRISPR–Cas9-redigering og er mer allsidig enn baseredigering.

Samlet sett kan disse tilnærmingene og andre være avgjørende for å gjøre genterapi for blodsykdommer tryggere og mer tilgjengelig, sa John Tisdale, en hematolog ved National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, Maryland, på møtet. "Måten vi gjør det nå er rett og slett ikke skalerbar," la han til. – Men ting går raskt.