Engenharia genética CRISPR: terapias avançadas a caminho da clínica

“Casgevy mostrou benefícios claros para a saúde geral, bem como para o bem-estar físico, emocional, social e funcional”, disse Franco Locatelli, hematologista pediátrico e oncologista do Hospital Infantil Bambino Gesù, em Roma, que apresentou os dados. Ele acrescentou que a terapia “tem o potencial de fornecer uma cura funcional única”.

Embora outras empresas estejam tentando imitar o sucesso do Casgevy, a complexidade e o alto preço do tratamento levantaram preocupações de que ele estará fora do alcance de muitas pessoas.

Stuart Orkin, hematologista pediátrico e oncologista do Instituto de Células-Tronco de Harvard, em Cambridge, Massachusetts, disse na reunião: “O imperativo agora é desenvolver terapias eficazes e seguras que sejam facilmente acessíveis aos muitos pacientes que poderiam se beneficiar delas”.

Hemoglobina fetal como solução

Tanto a β-talassemia como a anemia falciforme são causadas por mutações num dos genes que codificam a hemoglobina, a molécula que transporta oxigénio nos glóbulos vermelhos. Uma forma fetal diferente de hemoglobina pode ajudar a compensar os efeitos dessas mutações, embora sua produção normalmente seja interrompida logo após o nascimento. Casgevy usa CRISPR – Cas9 para desativar essa mudança genética e permitir a produção de hemoglobina fetal novamente.

Em novembro passado, o Reino Unido tornou-se o primeiro país a aprovar o Casgevy. A Food and Drug Administration dos EUA seguiu o exemplo em dezembro, e vários outros países também aprovaram a terapia. Mais de 45 centros de tratamento em todo o mundo foram autorizados a fornecer Casgevy, de acordo com os desenvolvedores Vertex Pharmaceuticals em Boston, Massachusetts, e CRISPR Therapeutics em Zug, Suíça.

Porém, o tratamento deve ser feito a partir das células-tronco do próprio sangue do indivíduo, o que pode levar meses. E os países continuam a debater-se sobre como integrar o custo da terapia de 2,2 milhões de dólares nos orçamentos dos seus sistemas de saúde.

No Reino Unido, por exemplo, um órgão consultivo governamental anunciou em Agosto que o tratamento seria disponibilizado a até 460 pacientes com talassemia β grave através do programa nacional de saúde. No entanto, ainda está pendente uma decisão sobre se o Casgevy também será disponibilizado para pessoas com anemia falciforme; o Conselho Consultivo afirmou em Março que esta utilização poderá não ser rentável.

Isto gerou uma onda de consternação pública, diz Yasmin Sheikh, chefe de políticas e relações públicas da Anthony Nolan, uma instituição de caridade em Londres que se concentra no cancro do sangue e nos transplantes de células estaminais do sangue. A organização foi literalmente inundada com perguntas. “Recebemos mais feedback do que nunca sobre uma revisão de medicamentos”, diz Sheikh. “Foi poderoso e triste.”

Benefícios de longo prazo

Uma das preocupações do painel consultivo era a incerteza sobre quanto tempo durarão os efeitos do Casgevy. Na conferência de hematologia em San Diego, os pesquisadores apresentaram dados que mostram que os benefícios em ambas as condições podem durar pelo menos cinco anos. O tratamento com Casgevy reduziu a necessidade de transfusões de sangue em pacientes com β-talassemia e reduziu as internações hospitalares em pacientes com doença falciforme. Mais de 90% dos participantes com anemia falciforme relataram não ter tido crises de dor – episódios dolorosos causados ​​pelo bloqueio dos vasos sanguíneos por células sanguíneas malformadas – durante pelo menos 12 meses consecutivos.

Esta é uma prova de princípio para terapias genéticas que incentivou uma variedade de outras empresas e pesquisadores acadêmicos na área. Durante a reunião, Justin Eyquem, imunologista do câncer da Universidade da Califórnia, em São Francisco, apresentou resultados de estudos em animais que usaram a edição CRISPR-Cas9 para desenvolver células imunológicas que combatem o câncer, chamadas células CAR-T. Paula Rio, imunologista da Universidade Autónoma de Madrid, partilhou como está a testar várias técnicas de terapia genética para desenvolver um tratamento para a anemia de Fanconi, uma doença genética rara que aumenta o risco de cancro.

Outros ficam com anemia falciforme. A Beam Therapeutics em Cambridge, Massachusetts, apresentou dados de seu primeiro ensaio clínico de um tratamento para a doença falciforme usando uma tecnologia chamada edição de base. Este método está relacionado ao CRISPR, mas faz alterações mais precisas na fita de DNA do que o CRISPR. Os níveis de hemoglobina fetal aumentaram para mais de 60% da hemoglobina total em sete indivíduos tratados até o final de outubro.

Riscos que ameaçam a vida

Tais terapias, incluindo Casgevy, apresentam riscos: a morte de um participante do estudo Beam foi provavelmente o resultado da quimioterapia usada para remover células-tronco sanguíneas não manipuladas do corpo, o que é necessário para abrir espaço para as células editadas. Esta quimioterapia, chamada busulfan, também pode causar infertilidade.

Na reunião, a Beam, juntamente com outra empresa de terapia genética sediada em Cambridge, a Prime Medicine, apresentaram resultados de experiências com animais que testaram formas de tornar o processo mais seguro. Beam usou um anticorpo que ataca especificamente as células-tronco do sangue para reduzir seu número, mas deixar outras células ilesas. A empresa então modificou sua terapia de edição de base para que as células editadas ficassem imunes ao tratamento com o anticorpo. Estudos em animais sugeriram que esta abordagem poderia funcionar: as células editadas persistiram nos animais tratados durante pelo menos seis meses.

A Prime Medicine apresentou dados sobre uma abordagem semelhante para evitar a quimioterapia usando uma técnica de edição mais recente conhecida como edição primária. A edição principal pode inserir ou excluir DNA com mais precisão do que a edição CRISPR – Cas9 e é mais versátil do que a edição básica.

No geral, estas abordagens e outras podem ser cruciais para tornar as terapias genéticas para doenças do sangue mais seguras e acessíveis, disse John Tisdale, hematologista do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue em Bethesda, Maryland, na reunião. “A maneira como fazemos isso atualmente simplesmente não é escalável”, acrescentou. “Mas as coisas estão acontecendo rapidamente.”