Inginerie genetică CRISPR: terapii avansate în drum spre clinică

„Casgevy a arătat beneficii clare pentru sănătatea generală, precum și pentru bunăstarea fizică, emoțională, socială și funcțională”, a declarat Franco Locatelli, hematolog pediatru și oncolog la Spitalul de Copii Bambino Gesù din Roma, care a prezentat datele. El a adăugat că terapia „are potențialul de a oferi un remediu funcțional unic”.

Deși alte companii încearcă să imite succesul lui Casgevy, complexitatea tratamentului și prețul ridicat au ridicat temeri că nu va fi la îndemâna multor oameni.

Stuart Orkin, medic hematolog pediatru și oncolog la Institutul de celule stem Harvard din Cambridge, Massachusetts, a declarat la întâlnire: „Imperativul este acum să se dezvolte terapii eficiente și sigure, care să fie ușor accesibile pentru mulți pacienți care ar putea beneficia de ele”.

Hemoglobina fetală ca soluție

Atât β-talasemia, cât și anemia cu celule secerate sunt cauzate de mutații la una dintre genele care codifică hemoglobina, molecula purtătoare de oxigen din globulele roșii. O formă diferită de hemoglobină fetală poate ajuta la compensarea efectelor acestor mutații, deși producția lor se oprește de obicei la scurt timp după naștere. Casgevy folosește CRISPR-Cas9 pentru a dezactiva acest comutator genetic și pentru a permite din nou producția de hemoglobină fetală.

În noiembrie anul trecut, Marea Britanie a devenit prima țară care a aprobat Casgevy. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a urmat exemplul în decembrie, iar alte câteva țări au aprobat acum terapia. Peste 45 de centre de tratament din întreaga lume au fost autorizate să furnizeze Casgevy, potrivit dezvoltatorilor Vertex Pharmaceuticals din Boston, Massachusetts și CRISPR Therapeutics din Zug, Elveția.

Cu toate acestea, tratamentul trebuie făcut din celulele stem din sânge ale unui individ, ceea ce poate dura luni de zile. Și țările continuă să se lupte cu cum să integreze costul terapiei de 2,2 milioane de dolari în bugetele sistemului lor de sănătate.

În Regatul Unit, de exemplu, un organism consultativ guvernamental a anunțat în august că tratamentul va fi pus la dispoziție până la 460 de pacienți cu β-talasemie severă prin programul național de sănătate. Cu toate acestea, o decizie privind dacă Casgevy va fi pusă la dispoziția persoanelor cu anemie secerantă este încă în așteptare; Consiliul Consultativ a declarat în martie că această utilizare ar putea să nu fie rentabilă.

Acest lucru a dus la un val de consternare a publicului, spune Yasmin Sheikh, șeful de politici și relații publice la Anthony Nolan, o organizație caritabilă din Londra care se concentrează pe cancerul de sânge și transplanturile de celule stem din sânge. Organizația a fost literalmente inundată de anchete. „Am avut mai multe feedback decât oricând înainte cu privire la o analiză a medicamentelor”, spune Sheikh. „A fost puternic și trist.”

Beneficii pe termen lung

Una dintre preocupările comisiei consultative a fost incertitudinea cu privire la cât timp vor dura efectele lui Casgevy. La conferința de hematologie de la San Diego, cercetătorii au prezentat date care arată că beneficiile în ambele condiții pot dura cel puțin cinci ani. Tratamentul cu Casgevy a redus nevoia de transfuzii de sânge la pacienții cu β-talasemie și a redus șederea în spital la pacienții cu siclemie. Peste 90% dintre participanții cu anemie falciforme au raportat că nu au avut crize dureroase - episoade dureroase cauzate de blocarea vaselor de sânge de către celulele sanguine malformate - timp de cel puțin 12 luni consecutive.

Aceasta este o dovadă de principiu pentru terapiile genetice care a încurajat o varietate de alte companii și cercetători academicieni din domeniu. În timpul întâlnirii, Justin Eyquem, imunolog de cancer la Universitatea din California, San Francisco, a prezentat rezultatele unor studii pe animale care au folosit editarea CRISPR-Cas9 pentru a dezvolta celule imunitare care luptă împotriva cancerului numite celule CAR-T. Paula Rio, imunolog la Universitatea Autonomă din Madrid, a spus cum testează mai multe tehnici de terapie genetică pentru a dezvolta un tratament pentru anemie Fanconi, o boală genetică rară care crește riscul de cancer.

Alții se țin de anemie falciforme. Beam Therapeutics din Cambridge, Massachusetts, a prezentat date din primul său studiu clinic al unui tratament pentru boala secerată, folosind o tehnologie numită editare de bază. Această metodă este legată de CRISPR, dar face modificări mai precise în catena ADN decât CRISPR. Nivelurile hemoglobinei fetale au crescut la mai mult de 60% din hemoglobina totală la șapte persoane tratate până la sfârșitul lunii octombrie.

Riscuri care pun viața în pericol

Astfel de terapii, inclusiv Casgevy, prezintă riscuri: moartea unui participant la studiul Beam a fost probabil rezultatul chimioterapiei utilizate pentru a îndepărta celulele stem din sânge nemanipulate din organism, ceea ce este necesar pentru a face loc celulelor editate. Această chimioterapie, numită busulfan, poate provoca, de asemenea, infertilitate.

La întâlnire, Beam, împreună cu o altă companie de terapie genetică cu sediul în Cambridge, Prime Medicine, au prezentat rezultate din experimente pe animale care au testat modalități de a face procesul mai sigur. Beam a folosit un anticorp care atacă în mod specific celulele stem din sânge pentru a le reduce numărul, dar pentru a lăsa alte celule nevătămate. Compania și-a modificat apoi terapia de editare de bază, astfel încât celulele editate să fie imune la tratamentul cu anticorpul. Studiile pe animale au sugerat că această abordare ar putea funcționa: celulele editate au persistat la animalele tratate timp de cel puțin șase luni.

Prime Medicine a prezentat date despre o abordare similară pentru evitarea chimioterapiei folosind o tehnică de editare mai nouă, cunoscută sub numele de editare primară. Editarea primă poate insera sau șterge ADN-ul cu mai multă precizie decât editarea CRISPR–Cas9 și este mai versatilă decât editarea de bază.

În general, aceste abordări și altele ar putea fi cruciale pentru a face terapiile genetice pentru bolile de sânge mai sigure și mai accesibile, a spus John Tisdale, un hematolog la Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge din Bethesda, Maryland, în cadrul întâlnirii. „Modul în care o facem în prezent nu este pur și simplu scalabil”, a adăugat el. „Dar lucrurile se mișcă repede.”