Genetické inžinierstvo CRISPR: Pokročilé terapie na ceste na kliniku

„Casgevy preukázal jasné výhody pre celkové zdravie, ako aj pre fyzickú, emocionálnu, sociálnu a funkčnú pohodu,“ povedal Franco Locatelli, detský hematológ a onkológ z detskej nemocnice Bambino Gesù v Ríme, ktorý prezentoval údaje. Dodal, že terapia „má potenciál poskytnúť jedinečnú funkčnú liečbu“.

Hoci sa iné spoločnosti snažia napodobniť Casgevyho úspech, zložitosť liečby a vysoká cena vyvolali obavy, že bude pre mnohých ľudí nedostupná.

Stuart Orkin, detský hematológ a onkológ z Harvard Stem Cell Institute v Cambridge, Massachusetts, na stretnutí povedal: "Teraz je nevyhnutné vyvinúť účinné a bezpečné terapie, ktoré sú ľahko dostupné pre mnohých pacientov, ktorí by z nich mohli mať prospech."

Fetálny hemoglobín ako roztok

β-talasémia aj kosáčikovitá anémia sú spôsobené mutáciami v jednom z génov, ktoré kódujú hemoglobín, molekulu prenášajúcu kyslík v červených krvinkách. Iná fetálna forma hemoglobínu môže pomôcť kompenzovať účinky týchto mutácií, hoci ich výroba sa zvyčajne zastaví krátko po narodení. Casgevy používa CRISPR-Cas9 na deaktiváciu tohto genetického prepínača a opätovné umožnenie produkcie fetálneho hemoglobínu.

Vlani v novembri sa Spojené kráľovstvo stalo prvou krajinou, ktorá schválila Casgevyho. V decembri nasledoval príklad US Food and Drug Administration a terapiu teraz schválilo aj niekoľko ďalších krajín. Podľa vývojárov Vertex Pharmaceuticals v Bostone v štáte Massachusetts a CRISPR Therapeutics v Zugu vo Švajčiarsku má povolenie poskytovať Casgevy viac ako 45 liečebných centier po celom svete.

Liečba však musí byť vyrobená z vlastných krvných kmeňových buniek jedinca, čo môže trvať mesiace. A krajiny naďalej zápasia s tým, ako začleniť náklady na terapiu vo výške 2,2 milióna dolárov do svojich rozpočtov zdravotného systému.

Napríklad v Spojenom kráľovstve vládny poradný orgán v auguste oznámil, že liečba bude dostupná až pre 460 pacientov s ťažkou β-talasémiou prostredníctvom národného zdravotného programu. Stále sa však čaká na rozhodnutie o tom, či bude Casgevy dostupný aj ľuďom s kosáčikovitou anémiou; Poradná rada v marci uviedla, že toto použitie nemusí byť nákladovo efektívne.

To viedlo k vlne verejného zdesenia, hovorí Yasmin Sheikh, vedúca oddelenia politiky a vzťahov s verejnosťou v Anthony Nolan, charitatívnej organizácii v Londýne, ktorá sa zameriava na rakovinu krvi a transplantácie krvných kmeňových buniek. Organizácia bola doslova zaplavená dopytmi. "Mali sme viac spätnej väzby ako kedykoľvek predtým na preskúmanie liekov," hovorí Sheikh. "Bolo to silné a smutné."

Dlhodobé benefity

Jednou z obáv poradného panelu bola neistota, ako dlho budú účinky Casgevyho trvať. Na hematologickej konferencii v San Diegu výskumníci prezentovali údaje, ktoré ukazujú, že výhody v oboch podmienkach môžu trvať najmenej päť rokov. Liečba liekom Casgevy znížila potrebu krvných transfúzií u pacientov s β-talasémiou a znížila počet hospitalizácií u pacientov s kosáčikovitou anémiou. Viac ako 90 % účastníkov s kosáčikovitou anémiou uviedlo, že nemali žiadne krízy bolesti – bolestivé epizódy spôsobené zablokovaním krvných ciev malformovanými krvinkami – aspoň 12 po sebe nasledujúcich mesiacov.

Toto je dôkaz princípu génovej terapie, ktorý povzbudil množstvo iných spoločností a akademických výskumníkov v tejto oblasti. Počas stretnutia Justin Eyquem, imunológ na rakovinu z Kalifornskej univerzity v San Franciscu, prezentoval výsledky zo štúdií na zvieratách, ktoré použili úpravu CRISPR-Cas9 na vývoj imunitných buniek bojujúcich proti rakovine nazývaných CAR-T bunky. Paula Rio, imunologička z Autonómnej univerzity v Madride, sa podelila o to, ako testuje niekoľko techník génovej terapie na vývoj liečby Fanconiho anémie, vzácnej genetickej poruchy, ktorá zvyšuje riziko rakoviny.

Iní sa držia kosáčikovitej anémie. Spoločnosť Beam Therapeutics v Cambridge v štáte Massachusetts predstavila údaje zo svojej prvej klinickej štúdie liečby kosáčikovitej anémie pomocou technológie nazývanej editácia bázy. Táto metóda súvisí s CRISPR, ale robí presnejšie zmeny vo vlákne DNA ako CRISPR. Hladiny fetálneho hemoglobínu vzrástli na viac ako 60 % celkového hemoglobínu u siedmich liečených jedincov do konca októbra.

Život ohrozujúce riziká

Takéto terapie, vrátane Casgevyho, prinášajú riziká: Smrť účastníka štúdie Beam bola pravdepodobne výsledkom chemoterapie použitej na odstránenie nemanipulovaných krvných kmeňových buniek z tela, čo je nevyhnutné na vytvorenie priestoru pre upravené bunky. Táto chemoterapia, nazývaná busulfán, môže tiež spôsobiť neplodnosť.

Na stretnutí Beam spolu s ďalšou spoločnosťou na génovú terapiu so sídlom v Cambridge, Prime Medicine, prezentovali výsledky experimentov na zvieratách, ktoré testovali spôsoby, ako urobiť proces bezpečnejším. Beam použil protilátku, ktorá špecificky napáda krvné kmeňové bunky, aby znížil ich počet, no ostatné bunky ponechal bez poškodenia. Spoločnosť potom upravila svoju terapiu na úpravu bázy tak, aby upravené bunky boli imúnne voči liečbe protilátkou. Štúdie na zvieratách naznačili, že tento prístup by mohol fungovať: upravené bunky pretrvávali u liečených zvierat najmenej šesť mesiacov.

Prime Medicine prezentovala údaje o podobnom prístupe k vyhýbaniu sa chemoterapii pomocou novšej editačnej techniky známej ako primárna úprava. Prvotriedne úpravy môžu vkladať alebo odstraňovať DNA s väčšou presnosťou ako úpravy CRISPR–Cas9 a sú všestrannejšie ako základné úpravy.

Celkovo by tieto prístupy a ďalšie mohli byť rozhodujúce pre to, aby boli génové terapie krvných chorôb bezpečnejšie a dostupnejšie, povedal na stretnutí John Tisdale, hematológ z National Heart, Lung, and Blood Institute v Bethesde, Maryland. "Spôsob, akým to v súčasnosti robíme, nie je jednoducho škálovateľný," dodal. "Ale veci idú rýchlo."