Genski inženiring CRISPR: Napredne terapije na poti do klinike

"Casgevy je pokazal jasne koristi za splošno zdravje, pa tudi za fizično, čustveno, socialno in funkcionalno dobro počutje," je povedal Franco Locatelli, pediatrični hematolog in onkolog v otroški bolnišnici Bambino Gesù v Rimu, ki je predstavil podatke. Dodal je, da ima terapija "potencial, da zagotovi edinstveno funkcionalno zdravilo."

Čeprav druga podjetja poskušajo posnemati Casgevyjev uspeh, sta zapletenost zdravljenja in visoka cena sprožili zaskrbljenost, da bo mnogim ljudem nedosegljivo.

Stuart Orkin, pediatrični hematolog in onkolog na Inštitutu za matične celice Harvard v Cambridgeu v Massachusettsu, je na srečanju povedal: "Zdaj je nujno razviti učinkovite in varne terapije, ki so zlahka dostopne številnim bolnikom, ki bi jim lahko koristile."

Fetalni hemoglobin kot raztopina

Tako β-talasemijo kot srpastocelično anemijo povzročajo mutacije v enem od genov, ki kodirajo hemoglobin, molekulo, ki v rdečih krvnih celicah prenaša kisik. Drugačna, fetalna oblika hemoglobina lahko pomaga izravnati učinke teh mutacij, čeprav se njihova proizvodnja običajno ustavi kmalu po rojstvu. Casgevy uporablja CRISPR–Cas9, da deaktivira to genetsko stikalo in ponovno omogoči proizvodnjo fetalnega hemoglobina.

Novembra lani je Združeno kraljestvo postalo prva država, ki je odobrila zdravilo Casgevy. Ameriška uprava za hrano in zdravila je temu sledila decembra, zdaj pa je terapijo odobrilo tudi več drugih držav. Po navedbah razvijalcev Vertex Pharmaceuticals v Bostonu v Massachusettsu in CRISPR Therapeutics v Zugu v Švici je več kot 45 centrov za zdravljenje po vsem svetu pooblaščenih za zagotavljanje zdravila Casgevy.

Zdravljenje pa mora potekati iz posameznikovih lastnih matičnih krvnih celic, kar lahko traja več mesecev. In države se še naprej borijo s tem, kako vključiti stroške terapije v višini 2,2 milijona dolarjev v proračun svojih zdravstvenih sistemov.

V Združenem kraljestvu je na primer vladno svetovalno telo avgusta objavilo, da bo zdravljenje prek nacionalnega zdravstvenega programa na voljo do 460 bolnikom s hudo β-talasemijo. Vendar odločitev o tem, ali bo zdravilo Casgevy na voljo tudi ljudem s srpastocelično anemijo, še ni sprejeta; svetovalni svet je marca dejal, da ta uporaba morda ni stroškovno učinkovita.

To je povzročilo val zgražanja javnosti, pravi Yasmin Sheikh, vodja politik in odnosov z javnostmi pri Anthonyju Nolanu, dobrodelni organizaciji v Londonu, ki se osredotoča na krvnega raka in presaditve krvnih matičnih celic. Organizacijo so dobesedno zasuli s povpraševanjem. »Imeli smo več povratnih informacij o pregledu zdravil kot kadar koli prej,« pravi Sheikh. "Bilo je močno in žalostno."

Dolgoročne koristi

Eden od pomislekov svetovalne komisije je bila negotovost glede tega, kako dolgo bodo učinki Casgevyja trajali. Na hematološki konferenci v San Diegu so raziskovalci predstavili podatke, ki kažejo, da lahko koristi pri obeh stanjih trajajo vsaj pet let. Zdravljenje z zdravilom Casgevy je zmanjšalo potrebo po transfuziji krvi pri bolnikih z β-talasemijo in zmanjšalo čas bivanja v bolnišnici pri bolnikih s srpastocelično anemijo. Več kot 90 % udeležencev s srpastocelično anemijo je poročalo, da vsaj 12 zaporednih mesecev niso imeli bolečinskih kriz – bolečih epizod, ki so jih povzročile blokade krvnih žil z nepravilno oblikovanimi krvnimi celicami.

To je dokaz načela genskih terapij, ki je spodbudil številna druga podjetja in akademske raziskovalce na tem področju. Med srečanjem je Justin Eyquem, imunolog proti raku na kalifornijski univerzi v San Franciscu, predstavil rezultate študij na živalih, ki so uporabile urejanje CRISPR-Cas9 za razvoj imunskih celic, ki se borijo proti raku, imenovanih celice CAR-T. Paula Rio, imunologinja z avtonomne univerze v Madridu, je povedala, kako preizkuša več tehnik genske terapije za razvoj zdravljenja Fanconijeve anemije, redke genetske motnje, ki povečuje tveganje za raka.

Drugi se držijo anemije srpastih celic. Beam Therapeutics iz Cambridgea v Massachusettsu je predstavil podatke iz svojega prvega kliničnega preskušanja zdravljenja srpastih celic z uporabo tehnologije, imenovane bazno urejanje. Ta metoda je sorodna CRISPR, vendar naredi natančnejše spremembe v verigi DNK kot CRISPR. Pri sedmih zdravljenih osebah so se do konca oktobra ravni fetalnega hemoglobina dvignile na več kot 60 % celotnega hemoglobina.

Življenjsko nevarna tveganja

Takšne terapije, vključno z zdravilom Casgevy, prinašajo tveganja: smrt udeleženca v študiji Beam je bila verjetno posledica kemoterapije, uporabljene za odstranitev nemanipuliranih krvnih izvornih celic iz telesa, kar je potrebno, da se naredi prostor za urejene celice. Ta kemoterapija, imenovana busulfan, lahko povzroči tudi neplodnost.

Na srečanju je Beam skupaj z drugim podjetjem za gensko terapijo s sedežem v Cambridgeu, Prime Medicine, predstavil rezultate poskusov na živalih, ki so testirali načine, kako narediti postopek varnejši. Beam je uporabil protitelo, ki specifično napada izvorne krvne celice, da zmanjša njihovo število, druge celice pa pusti nepoškodovane. Podjetje je nato spremenilo svojo terapijo za urejanje baz, tako da so bile urejene celice imune na zdravljenje s protitelesi. Študije na živalih so pokazale, da bi ta pristop lahko deloval: urejene celice so v zdravljenih živalih vztrajale vsaj šest mesecev.

Prime Medicine je predstavil podatke o podobnem pristopu k izogibanju kemoterapiji z uporabo novejše tehnike urejanja, znane kot prime editing. Osnovno urejanje lahko vstavi ali izbriše DNK z večjo natančnostjo kot urejanje CRISPR–Cas9 in je bolj vsestransko kot osnovno urejanje.

Na splošno bi lahko bili ti in drugi pristopi ključni za varnejše in bolj dostopne genske terapije za krvne bolezni, je na srečanju dejal John Tisdale, hematolog na Nacionalnem inštitutu za srce, pljuča in kri v Bethesdi v Marylandu. "Način, na katerega to trenutno počnemo, preprosto ni prilagodljiv," je dodal. "Vendar se stvari hitro premikajo."