CRISPR genteknik: Avancerade terapier på väg till kliniken

"Casgevy visade tydliga fördelar för allmän hälsa, såväl som för fysiskt, känslomässigt, socialt och funktionellt välbefinnande", säger Franco Locatelli, en pediatrisk hematolog och onkolog vid Bambino Gesù barnsjukhus i Rom, som presenterade data. Han tillade att terapin "har potentialen att ge ett unikt funktionellt botemedel."

Även om andra företag försöker efterlikna Casgevys framgång, har behandlingens komplexitet och höga pris väckt oro för att den kommer att vara utom räckhåll för många människor.

Stuart Orkin, en pediatrisk hematolog och onkolog vid Harvard Stem Cell Institute i Cambridge, Massachusetts, sa till mötet: "Det är nödvändigt nu att utveckla effektiva och säkra behandlingar som är lättillgängliga för de många patienter som kan dra nytta av dem."

Fosterhemoglobin som lösning

Både β-talassemi och sicklecellanemi orsakas av mutationer i en av generna som kodar för hemoglobin, den syrebärande molekylen i röda blodkroppar. En annan fetal form av hemoglobin kan hjälpa till att kompensera effekterna av dessa mutationer, även om deras produktion vanligtvis stängs av strax efter födseln. Casgevy använder CRISPR–Cas9 för att avaktivera denna genetiska switch och möjliggöra produktionen av fosterhemoglobin igen.

I november förra året blev Storbritannien det första landet att godkänna Casgevy. U.S. Food and Drug Administration följde efter i december, och flera andra länder har nu också godkänt behandlingen. Mer än 45 behandlingscenter världen över har auktoriserats att tillhandahålla Casgevy, enligt utvecklarna Vertex Pharmaceuticals i Boston, Massachusetts, och CRISPR Therapeutics i Zug, Schweiz.

Behandlingen måste dock göras från en individs egna blodstamceller, vilket kan ta månader. Och länder fortsätter att kämpa med hur de ska integrera kostnaden för terapin på 2,2 miljoner dollar i sina hälsosystemsbudgetar.

I Storbritannien, till exempel, meddelade ett statligt rådgivande organ i augusti att behandling skulle göras tillgänglig för upp till 460 patienter med svår β-talassemi genom det nationella hälsoprogrammet. Emellertid ett beslut om huruvida Casgevy kommer också att göras tillgängligt för personer med sicklecellanemi är fortfarande oavgjort; det rådgivande rådet sa i mars att denna användning kanske inte är kostnadseffektiv.

Detta ledde till en våg av allmän bestörtning, säger Yasmin Sheikh, chef för policy och PR på Anthony Nolan, en välgörenhetsorganisation i London som fokuserar på blodcancer och blodstamcellstransplantationer. Organisationen formligen översvämmades av förfrågningar. "Vi fick mer feedback än någonsin tidigare på en drogrecension", säger Sheikh. "Det var kraftfullt och sorgligt."

Långsiktiga fördelar

En av den rådgivande panelens oro var osäkerhet om hur länge Casgevys effekter kommer att pågå. På hematologikonferensen i San Diego presenterade forskare data som visar att fördelarna under båda tillstånden kan pågå i minst fem år. Behandling med Casgevy minskade behovet av blodtransfusioner hos patienter med β-talassemi och minskade sjukhusvistelser hos patienter med sicklecellssjukdom. Över 90 % av deltagarna med sicklecellanemi rapporterade att de inte hade några smärtkriser - smärtsamma episoder orsakade av blockering av blodkärl av missbildade blodkroppar - under minst 12 månader i följd.

Detta är ett principbevis för genterapier som har uppmuntrat en mängd andra företag och akademiska forskare inom området. Under mötet presenterade Justin Eyquem, en cancerimmunolog vid University of California, San Francisco, resultat från djurstudier som använde CRISPR-Cas9-redigering för att utveckla cancerbekämpande immunceller som kallas CAR-T-celler. Paula Rio, en immunolog vid det autonoma universitetet i Madrid, delade med sig av hur hon testar flera genterapitekniker för att utveckla en behandling för Fanconi-anemi, en sällsynt genetisk störning som ökar risken för cancer.

Andra håller fast vid sicklecellanemi. Beam Therapeutics i Cambridge, Massachusetts, presenterade data från sin första kliniska prövning av en behandling för sicklecellssjukdom med hjälp av en teknik som kallas basredigering. Denna metod är relaterad till CRISPR, men gör mer exakta förändringar i DNA-strängen än CRISPR. Fosterets hemoglobinnivåer steg till mer än 60 % av det totala hemoglobinet hos sju behandlade individer i slutet av oktober.

Livshotande risker

Sådana terapier, inklusive Casgevy, medför risker: En deltagares död i Beam-studien var sannolikt resultatet av kemoterapi som användes för att avlägsna omanipulerade blodstamceller från kroppen, vilket är nödvändigt för att ge plats åt de redigerade cellerna. Denna kemoterapi, som kallas busulfan, kan också orsaka infertilitet.

Vid mötet presenterade Beam tillsammans med ett annat Cambridge-baserat genterapiföretag, Prime Medicine, resultat från djurförsök som testade sätt att göra processen säkrare. Beam använde en antikropp som specifikt attackerar blodstamceller för att minska deras antal men lämnar andra celler oskadda. Företaget modifierade sedan sin basredigeringsterapi så att de redigerade cellerna var immuna mot behandling med antikroppen. Djurstudier antydde att detta tillvägagångssätt kunde fungera: redigerade celler kvarstod i behandlade djur i minst sex månader.

Prime Medicine presenterade data om ett liknande tillvägagångssätt för att undvika kemoterapi med en nyare redigeringsteknik känd som prime editing. Prime-redigering kan infoga eller radera DNA med mer precision än CRISPR–Cas9-redigering och är mer mångsidig än basredigering.

Sammantaget kan dessa tillvägagångssätt och andra vara avgörande för att göra genterapier för blodsjukdomar säkrare och mer tillgängliga, sa John Tisdale, en hematolog vid National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, Maryland, vid mötet. "Sättet vi gör det för närvarande är helt enkelt inte skalbart," tillade han. "Men det går snabbt."