Όταν ο γενετιστής James Lee και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν μια εργασία τον Ιούνιο που συνδέει ένα γονίδιο με τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD), δεν περίμενε ότι το κοινό θα έδινε μεγάλη προσοχή. Τα πράγματα δεν πήγαν όπως τα σχεδίαζαν.

«Πλημμύρισα», λέει.

Μέχρι το τέλος, ο Lee πραγματοποίησε περισσότερες από 25 συνεντεύξεις για ραδιοφωνικές εκπομπές και έντυπα μέσα σε όλο τον κόσμο και έλαβε εκατοντάδες email από άτομα με IBD. «Είναι απόδειξη του πόσο συχνή είναι η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου», λέει ο Lee, ο οποίος εργάζεται στο Ινστιτούτο Francis Crick στο Λονδίνο. «Και επίσης απόδειξη του πόσο απελπισμένοι είναι οι άνθρωποι για καλύτερες μεθόδους θεραπείας».

Η δημοσίευση του Lee, που δημοσιεύτηκε στοΦύση, είναι μία από τις πολλές πρόσφατες αναφορές που προσφέρουν ελπίδα ότι τα άτομα με ΙΦΝΕ μπορεί μια μέρα να έχουν καλύτερες θεραπευτικές επιλογές προσαρμοσμένες στη νόσο τους. Ο Lee και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι οι αλλαγές στη δραστηριότητα ενός γονιδίου που είναι σημαντικό για το ανοσοποιητικό σύστημα θα μπορούσαν να συμβάλουν σε ορισμένες περιπτώσεις της νόσου. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι ορισμένα άτομα με IBD παράγουν αντισώματα που απενεργοποιούν μια κρίσιμη αντιφλεγμονώδη πρωτεΐνη και μια τρίτη μελέτη παρακολούθησε πώς οι πληθυσμοί των βακτηρίων του εντέρου προσαρμόζονται σε ένα φλεγμονώδες περιβάλλον.

Τα έγγραφα εξετάζουν την ΙΦΝΕ από διαφορετικές οπτικές γωνίες, αλλά μαζί προσφέρουν μια ματιά στις πιθανότητες ότι οι γιατροί θα μπορούσαν μια μέρα να ταιριάξουν καλύτερα τα άτομα με ΙΦΝΕ στις κατάλληλες θεραπείες, λέει ο David Artis, ανοσολόγος στο Weill Cornell Medicine στη Νέα Υόρκη. «Δεν είναι κάθε ασθενής με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου που έρχεται από την πόρτα ο ίδιος», λέει. «Αν μπορούμε να χαρτογραφήσουμε αυτές τις διαφορές με κάποιο τρόπο, νομίζω ότι μπορούμε να συμπεριφερθούμε καλύτερα σε αυτούς τους ανθρώπους».

Ασθένειες που αλλάζουν τη ζωή

Το IBD είναι μια επώδυνη κατάσταση που οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή του πεπτικού σωλήνα. Δύο από τις πιο κοινές μορφές IBD είναι η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn. Και τα δύο μπορεί να προκαλέσουν διάρροια, αναιμία και κοιλιακές κράμπες.

Όπως πολλές αυτοάνοσες ασθένειες, η IBD έχει μια ασαφή και πολύπλοκη αιτιολογία, με συνεισφορές τόσο από τη γενετική όσο και από το περιβάλλον. Είναι σαφές ότι η συχνότητα της νόσου αυξάνεται σε πολλές περιοχές του κόσμου.

Την τελευταία δεκαετία, οι ερευνητές έχουν συντάξει έναν μακρύ κατάλογο γενετικών παραλλαγών που συνδέονται με την IBD. Αλλά ο Lee και οι συνεργάτες του αποφάσισαν να εξετάσουν μια περιοχή του γονιδιώματος όπου λίγοι γενετιστές είχαν μπει στον κόπο να ψάξουν: μια «έρημο γονιδίων», αυτό που ο Lee αποκαλούσε επειδή στερείται αναγνωρίσιμων γονιδίων. «Δεν ξέραμε τι θα βρίσκαμε», λέει. «Και στο τέλος βρήκαμε έναν κύριο ρυθμιστή των φλεγμονωδών αντιδράσεων».

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Αυτός ο κύριος ρυθμιστής είναι ένα κομμάτι DNA που ελέγχει τη δραστηριότητα ενός γονιδίου που ονομάζεται ETS2, το οποίο βρίσκεται μακριά από την έρημο των γονιδίων. Η υψηλή δραστηριότητα ETS2 αυξάνει την ικανότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα να προάγουν τη φλεγμονή.

Η ανακάλυψη πρότεινε επίσης ότι μια κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων που ονομάζονται αναστολείς MEK θα μπορούσαν να αποτρέψουν την ενεργοποίηση του ETS2. Η ομάδα διαπίστωσε ότι αυτά τα φάρμακα θα μπορούσαν να εμποδίσουν τις επιδράσεις της πρωτεΐνης ETS2, συμπεριλαμβανομένης της απελευθέρωσης προφλεγμονωδών μορίων στα εργαστηριακά κύτταρα. Ωστόσο, οι αναστολείς MEK μπορούν να γίνουν τοξικοί για άλλα κύτταρα όταν λαμβάνονται μακροπρόθεσμα, λέει ο Lee, και έτσι η ομάδα αναπτύσσει τρόπους για να χορηγήσει τους αναστολείς μόνο σε μακροφάγα πριν δοκιμάσει την προσέγγιση σε άτομα με ΙΦΝΕ.

Ανώμαλα αντισώματα

Μια άλλη μελέτη εντόπισε μια επιλεγμένη ομάδα ατόμων με ΙΦΝΕ που μπορεί να έχουν μια νέα θεραπευτική επιλογή στο εγγύς μέλλον. Η παιδοανοσολόγος Sophie Hambleton από το Πανεπιστήμιο του Newcastle στο Newcastle upon Tyne, στο Ηνωμένο Βασίλειο, και οι συνάδελφοί της ανέλυσαν δείγματα από δύο παιδιά με IBD. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι τα παιδιά παρήγαγαν αντισώματα που εμπόδιζαν τη δραστηριότητα μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται IL-10. Αυτή η πρωτεΐνη έχει αντιφλεγμονώδη δράση στα έντερα.

Αλλά τα αντισώματα των παιδιών σήμαιναν ότι η IL-10 απέτυχε να μειώσει τη φλεγμονή στα έντερα τους, οδηγώντας σε ΙΦΝΕ, ανέφεραν οι ερευνητές τον ΙούλιοNew England Journal of Medicine. Αφού εντοπίστηκε η σχέση μεταξύ της IL-10 και της ασθένειάς της, ένα από τα παιδιά υποβλήθηκε σε θεραπεία με θεραπείες μείωσης των αντισωμάτων, οι οποίες ανακούφισαν τα συμπτώματά της.

Δεν είναι σαφές πόσα άτομα με IBD παράγουν αντισώματα για τη δική τους IL-10, λέει ο Hambleton. Ωστόσο, όταν η ομάδα εξέτασε ένα δείγμα ενηλίκων με ΙΦΝΕ, βρήκε «μια ξεκάθαρη μειοψηφία» που παρήγαγε επίσης τα αντισώματα. «Είμαστε πολύ σίγουροι ότι αυτό θα είναι ένα σύστημα συνεισφοράς σε περισσότερους ασθενείς», λέει.

Απόκριση του μικροβιώματος

Εκτός από τη γενετική και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, πιστεύεται ότι εμπλέκονται και μικροοργανισμοί στην IBD. Στην τρίτη μελέτη, ο Christopher Smillie, ο οποίος μελετά το ανθρώπινο μικροβίωμα στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης, και οι συνεργάτες του εξέτασαν πώς η χρόνια φλεγμονή επηρεάζει την εξέλιξη των μικροοργανισμών που ζουν στην πεπτική οδό.

Εντόπισαν 140.000 βακτηριακά στελέχη σε δείγματα κοπράνων από άτομα με και χωρίς ΙΦΝΕ. Εκατοντάδες από αυτά τα στελέχη σχετίστηκαν με ΙΦΝΕ και πολλά φαίνεται να έχουν προσαρμοστεί σε φλεγμονώδη ιστό. Μεταξύ αυτών, πολλά θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την πρόβλεψη της σοβαρότητας της νόσου: για παράδειγμα, η αφθονία ορισμένων στελεχών Eggerthella lenta μειώθηκε καθώς αυξήθηκαν τα επίπεδα μιας πρωτεΐνης που συνδέεται με τη φλεγμονή. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν τον ΙούλιοCell Host & Microbeδημοσιευμένο.

Τελικά, ο Smillie ελπίζει ότι ο χαρακτηρισμός αυτών των μικροοργανισμών θα οδηγήσει σε τρόπους παρακολούθησης της εξέλιξης της νόσου και ταξινόμησης των ατόμων με ΙΦΝΕ σε ομάδες με βάση την πιθανότητα ανταπόκρισης σε πιθανές θεραπείες.

Κάθε μία από αυτές τις μελέτες θα μπορούσε να συμβάλει σε αυτόν τον στόχο, αλλά η εργασία βρίσκεται ακόμα στα αρχικά της στάδια, λέει ο Gabriel Nuñez, ανοσολόγος στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν στο Αν Άρμπορ. Για παράδειγμα, η μικροβιακή μελέτη δεν δείχνει ότι κάποιος από αυτούς τους οργανισμούς συμβάλλει στη νόσο, σημειώνει. Και δεν είναι σαφές ποιο ποσοστό των ατόμων με ΙΦΝΕ έχουν αλλάξει τη δραστηριότητα του ETS2 ή παράγουν αυτοαντισώματα κατά της IL-10. «Ίσως αυτοί είναι σπάνιοι ασθενείς και μόνο λίγοι στον κόσμο θα ωφεληθούν», λέει.

Ωστόσο, ακόμη και αν μόνο λίγοι άνθρωποι βιώσουν ανακούφιση από αυτά τα αποτελέσματα, θα είναι πρόοδος, προσθέτει. «Ακόμα κι αν θεραπεύεις έναν ασθενή, είναι σημαντικό για αυτό το άτομο και την οικογένειά του».