Cuando el genetista James Lee y sus colegas publicaron un artículo en junio que vinculaba un gen con la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), no esperaba que el público prestara mucha atención. Las cosas no salieron según lo planeado.

"Me inundé", dice.

Al final, Lee realizó más de 25 entrevistas para programas de radio y medios impresos de todo el mundo y recibió cientos de correos electrónicos de personas con EII. "Es una prueba de lo común que es la enfermedad inflamatoria intestinal", dice Lee, que trabaja en el Instituto Francis Crick de Londres. "Y también una prueba de lo desesperada que está la gente por mejores métodos de tratamiento".

La publicación de Lee, publicada enNaturaleza, es uno de varios informes recientes que ofrecen la esperanza de que las personas con EII algún día puedan tener mejores opciones de tratamiento adaptadas a su enfermedad. Lee y sus colegas descubrieron que los cambios en la actividad de un gen importante en el sistema inmunológico podrían contribuir a algunos casos de la enfermedad. Otro estudio encontró que algunas personas con EII producen anticuerpos que desactivan una proteína antiinflamatoria crucial, y un tercer estudio rastreó cómo las poblaciones de bacterias intestinales se adaptan a un ambiente inflamado.

Los artículos analizan la EII desde diferentes ángulos, pero en conjunto ofrecen una idea de las posibilidades de que algún día los médicos puedan relacionar mejor a las personas con EII con los tratamientos adecuados, afirma David Artis, inmunólogo de Weill Cornell Medicine en la ciudad de Nueva York. "No todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que entran por la puerta son iguales", dice. "Si podemos mapear esas diferencias de alguna manera, creo que podremos tratar mejor a estas personas".

Enfermedades que alteran la vida

La EII es una afección dolorosa que provoca una inflamación crónica del tracto digestivo. Dos de las formas más comunes de EII son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Ambos pueden provocar diarrea, anemia y calambres abdominales.

Como muchas enfermedades autoinmunes, la EII tiene una etiología compleja y poco clara, con contribuciones tanto de la genética como del medio ambiente. Está claro que la frecuencia de la enfermedad está aumentando en muchas regiones del mundo.

Durante la última década, los investigadores han compilado una larga lista de variaciones genéticas relacionadas con la EII. Pero Lee y sus colegas decidieron examinar una región del genoma donde pocos genetistas se habían molestado en mirar: un "desierto genético", como lo llamó Lee porque carece de genes reconocibles. "No sabíamos qué encontraríamos", dice. "Y al final encontramos un regulador maestro de las reacciones inflamatorias".

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Este regulador maestro es un fragmento de ADN que controla la actividad de un gen llamado ETS2, que se encuentra lejos del desierto genético. La alta actividad de ETS2 aumenta la capacidad de las células inmunitarias llamadas macrófagos para promover la inflamación.

El descubrimiento también sugirió que una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de MEK podrían prevenir la activación de ETS2. El equipo descubrió que estos fármacos podrían bloquear los efectos de la proteína ETS2, incluida la liberación de moléculas proinflamatorias en células de laboratorio. Sin embargo, los inhibidores de MEK pueden volverse tóxicos para otras células cuando se toman a largo plazo, dice Lee, por lo que el equipo está desarrollando formas de administrar los inhibidores sólo a los macrófagos antes de probar el enfoque en personas con EII.

Anticuerpos aberrantes

Otro estudio ha identificado un grupo selecto de personas con EII que pueden tener una nueva opción terapéutica en un futuro próximo. La inmunóloga pediátrica Sophie Hambleton de la Universidad de Newcastle en Newcastle upon Tyne, Reino Unido, y sus colegas analizaron muestras de dos niños con EII. Los científicos descubrieron que los niños producían anticuerpos que bloqueaban la actividad de una proteína llamada IL-10. Esta proteína tiene efectos antiinflamatorios en los intestinos.

Pero los anticuerpos de los niños significaron que la IL-10 no logró amortiguar la inflamación en sus intestinos, lo que provocó la EII, informaron investigadores en julio.Revista de medicina de Nueva Inglaterra. Después de que se identificó el vínculo entre la IL-10 y su enfermedad, uno de los niños fue tratado con terapias reductoras de anticuerpos, que aliviaron sus síntomas.

No está claro cuántas personas con EII producen anticuerpos contra su propia IL-10, dice Hambleton. Sin embargo, cuando el equipo observó una muestra de adultos con EII, encontró "una clara minoría" que también producía los anticuerpos. “Tenemos mucha confianza en que este será un sistema de contribución en más pacientes”, afirma.

Respuesta del microbioma

Además de la genética y las células inmunitarias, también se cree que hay microorganismos implicados en la EII. En el tercer estudio, Christopher Smillie, que estudia el microbioma humano en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts, y sus colegas examinaron cómo la inflamación crónica influye en la evolución de los microorganismos que viven en el tracto digestivo.

Identificaron 140.000 cepas bacterianas en muestras de heces de personas con y sin EII. Cientos de estas cepas se asociaron con la EII y muchas parecen haberse adaptado al tejido inflamado. Entre ellos, varios podrían usarse para predecir la gravedad de la enfermedad: por ejemplo, la abundancia de algunas cepas de Eggerthella lenta disminuyó a medida que aumentaron los niveles de una proteína relacionada con la inflamación. Los resultados se publicaron en julio.Huésped celular y microbiopublicado.

En última instancia, Smillie espera que la caracterización de estos microorganismos conduzca a formas de monitorear la progresión de la enfermedad y clasificar a las personas con EII en grupos según la probabilidad de que respondan a terapias potenciales.

Cada uno de estos estudios podría contribuir a ese objetivo, pero el trabajo aún se encuentra en sus primeras etapas, afirma Gabriel Núñez, inmunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan en Ann Arbor. Por ejemplo, el estudio microbiano no muestra que ninguno de estos organismos contribuya a la enfermedad, señala. Y no está claro qué porcentaje de personas con EII han alterado la actividad de ETS2 o producen autoanticuerpos contra la IL-10. “Tal vez se trate de pacientes raros y sólo unos pocos en el mundo se beneficiarán”, afirma.

Aún así, incluso si sólo un puñado de personas experimentan alivio con estos resultados, será un progreso, añade. "Incluso si solo curas a un paciente, es importante para esa persona y su familia".