Lorsque le généticien James Lee et ses collègues ont publié en juin un article reliant un gène à la maladie inflammatoire de l'intestin (MII), il ne s'attendait pas à ce que le public y prête beaucoup d'attention. Les choses ne se sont pas déroulées comme prévu.

«J'ai été inondé», dit-il.

À la fin, Lee a mené plus de 25 interviews pour des émissions de radio et des médias imprimés du monde entier et a reçu des centaines de courriels de personnes atteintes de MII. "Cela prouve à quel point les maladies inflammatoires de l'intestin sont courantes", déclare Lee, qui travaille au Francis Crick Institute de Londres. « Et aussi la preuve à quel point les gens sont désespérés à la recherche de meilleures méthodes de traitement. »

La publication de Lee, publiée dansNature, est l'un des nombreux rapports récents qui laissent espérer que les personnes atteintes de MII pourront un jour bénéficier de meilleures options de traitement adaptées à leur maladie. Lee et ses collègues ont découvert que des modifications dans l'activité d'un gène important dans le système immunitaire pourraient contribuer à certains cas de maladie. Une autre étude a révélé que certaines personnes atteintes de MII produisent des anticorps qui désactivent une protéine anti-inflammatoire cruciale, et une troisième étude a suivi la manière dont les populations de bactéries intestinales s'adaptent à un environnement enflammé.

Les articles examinent les MII sous différents angles, mais offrent ensemble un aperçu des possibilités selon lesquelles les médecins pourraient un jour mieux orienter les personnes atteintes de MII vers des traitements appropriés, explique David Artis, immunologiste au Weill Cornell Medicine à New York. « Tous les patients atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin qui franchissent la porte ne sont pas identiques », dit-il. « Si nous parvenons à cartographier ces différences d’une manière ou d’une autre, je pense que nous pourrons mieux traiter ces personnes. »

Maladies qui altèrent la vie

La MII est une maladie douloureuse qui entraîne une inflammation chronique du tube digestif. Deux des formes les plus courantes de MII sont la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Les deux peuvent provoquer de la diarrhée, de l’anémie et des crampes abdominales.

Comme de nombreuses maladies auto-immunes, les MII ont une étiologie complexe et peu claire, avec des contributions à la fois génétiques et environnementales. Il est clair que la fréquence de la maladie augmente dans de nombreuses régions du monde.

Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont dressé une longue liste de variations génétiques liées aux MII. Mais Lee et ses collègues ont décidé d'examiner une région du génome où peu de généticiens avaient pris la peine d'examiner : un « désert génétique », ce que Lee a appelé parce qu'il est dépourvu de gènes reconnaissables. « Nous ne savions pas ce que nous allions trouver », dit-il. "Et finalement, nous avons trouvé un maître régulateur des réactions inflammatoires."

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Ce maître régulateur est un morceau d’ADN qui contrôle l’activité d’un gène appelé ETS2, situé loin du désert génétique. Une activité élevée d’ETS2 augmente la capacité des cellules immunitaires appelées macrophages à favoriser l’inflammation.

La découverte suggère également qu’une classe de médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de MEK pourrait empêcher l’activation d’ETS2. L’équipe a découvert que ces médicaments pourraient bloquer les effets de la protéine ETS2, notamment la libération de molécules pro-inflammatoires dans les cellules de laboratoire. Cependant, les inhibiteurs de MEK peuvent devenir toxiques pour d'autres cellules lorsqu'ils sont pris à long terme, explique Lee, et l'équipe développe donc des moyens de délivrer les inhibiteurs uniquement aux macrophages avant de tester cette approche chez les personnes atteintes de MII.

Anticorps aberrants

Une autre étude a identifié un groupe sélectionné de personnes atteintes de MII qui pourraient bénéficier d’une nouvelle option thérapeutique dans un avenir proche. L'immunologiste pédiatrique Sophie Hambleton de l'Université de Newcastle à Newcastle upon Tyne, au Royaume-Uni, et ses collègues ont analysé des échantillons provenant de deux enfants atteints de MII. Les scientifiques ont découvert que les enfants produisaient des anticorps qui bloquaient l’activité d’une protéine appelée IL-10. Cette protéine a des effets anti-inflammatoires au niveau des intestins.

Mais les anticorps des enfants signifiaient que l'IL-10 ne parvenait pas à atténuer l'inflammation de leurs intestins, conduisant à une MII, ont rapporté des chercheurs en juillet.Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Après que le lien entre l’IL-10 et sa maladie ait été identifié, l’un des enfants a été traité avec des thérapies réduisant les anticorps, ce qui a soulagé ses symptômes.

On ne sait pas exactement combien de personnes atteintes de MII produisent des anticorps contre leur propre IL-10, explique Hambleton. Cependant, lorsque l’équipe a examiné un échantillon d’adultes atteints de MII, elle a découvert « une nette minorité » qui produisait également les anticorps. «Nous sommes très confiants dans le fait que ce système de contribution concernera davantage de patients», dit-elle.

Réponse du microbiome

Outre la génétique et les cellules immunitaires, on pense également que des micro-organismes sont impliqués dans les MII. Dans la troisième étude, Christopher Smillie, qui étudie le microbiome humain à la Harvard Medical School de Boston, dans le Massachusetts, et ses collègues ont examiné comment l'inflammation chronique influence l'évolution des micro-organismes vivant dans le tube digestif.

Ils ont identifié 140 000 souches bactériennes dans des échantillons de selles provenant de personnes atteintes ou non de MII. Des centaines de ces souches étaient associées aux MII, et nombre d’entre elles semblent s’être adaptées aux tissus enflammés. Parmi eux, plusieurs pourraient être utilisés pour prédire la gravité de la maladie : par exemple, l’abondance de certaines souches d’Eggerthella lenta diminuait à mesure que les niveaux d’une protéine liée à l’inflammation augmentaient. Les résultats ont été publiés en juilletHôte cellulaire et microbepublié.

En fin de compte, Smillie espère que la caractérisation de ces micro-organismes permettra de suivre la progression de la maladie et de classer les personnes atteintes de MII en groupes en fonction de leur probabilité de répondre aux thérapies potentielles.

Chacune de ces études pourrait contribuer à cet objectif, mais les travaux en sont encore à leurs débuts, explique Gabriel Nuñez, immunologiste à la faculté de médecine de l'Université du Michigan à Ann Arbor. Par exemple, l’étude microbienne ne montre qu’aucun de ces organismes ne contribue à la maladie, note-t-il. Et on ne sait pas exactement quel pourcentage de personnes atteintes de MII ont modifié l’activité de l’ETS2 ou produisent des auto-anticorps contre l’IL-10. « Il s’agit peut-être de patients rares et seule une poignée dans le monde en bénéficiera », dit-il.

Néanmoins, même si seulement une poignée de personnes ressentent un soulagement grâce à ces résultats, ce sera un progrès, ajoute-t-il. « Même si vous ne guérissez qu’un seul patient, c’est important pour cette personne et sa famille. »