Kada su genetičar James Lee i njegovi kolege u lipnju objavili rad povezujući gen s upalnom bolesti crijeva (IBD), nije očekivao da će javnost obratiti veliku pozornost. Stvari nisu išle kako je planirano.

"Bio sam poplavljen", kaže.

Do kraja, Lee je dao više od 25 intervjua za radio emisije i tiskane medije diljem svijeta i primio stotine e-poruka od ljudi s IBD-om. “To je dokaz koliko su upalne bolesti crijeva česte”, kaže Lee, koja radi na Institutu Francis Crick u Londonu. "I također dokaz koliko su ljudi očajni za boljim metodama liječenja."

Leejeva publikacija, objavljena uPriroda, jedno je od nekoliko nedavnih izvješća koja daju nadu da će ljudi s IBD-om jednog dana imati bolje mogućnosti liječenja prilagođene njihovoj bolesti. Lee i njegovi kolege otkrili su da promjene u aktivnosti gena važnog u imunološkom sustavu mogu pridonijeti nekim slučajevima bolesti. Druga je studija otkrila da neki ljudi s IBD-om proizvode protutijela koja deaktiviraju ključni protuupalni protein, a treća je studija pratila kako se populacije crijevnih bakterija prilagođavaju upaljenom okruženju.

Radovi promatraju IBD iz različitih kutova, ali zajedno daju uvid u mogućnosti da bi liječnici jednog dana mogli bolje povezati ljude s IBD-om s odgovarajućim tretmanima, kaže David Artis, imunolog u Weill Cornell Medicine u New Yorku. "Nije svaki pacijent s upalnom crijevnom bolešću koji uđe na vrata isti", kaže. "Ako možemo mapirati te razlike na neki način, mislim da možemo bolje tretirati te ljude."

Bolesti koje mijenjaju život

IBD je bolno stanje koje rezultira kroničnom upalom probavnog trakta. Dva najčešća oblika IBD-a su ulcerozni kolitis i Crohnova bolest. Oba mogu uzrokovati proljev, anemiju i grčeve u trbuhu.

Poput mnogih autoimunih bolesti, IBD ima nejasnu i složenu etiologiju, s doprinosima i genetike i okoliša. Jasno je da je učestalost bolesti u porastu u mnogim regijama svijeta.

Tijekom prošlog desetljeća istraživači su sastavili dugačak popis genetskih varijacija povezanih s IBD-om. Ali Lee i njegovi kolege odlučili su ispitati područje genoma gdje se malo genetičara potrudilo pogledati: "gensku pustinju", koju je Lee nazvao jer je lišena prepoznatljivih gena. "Nismo znali što ćemo pronaći", kaže. "I na kraju smo pronašli glavnog regulatora upalnih reakcija."

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Ovaj glavni regulator je dio DNK koji kontrolira aktivnost gena zvanog ETS2, koji se nalazi daleko od pustinje gena. Visoka aktivnost ETS2 povećava sposobnost imunoloških stanica zvanih makrofagi da potiču upalu.

Otkriće je također sugeriralo da bi klasa lijekova protiv raka nazvanih inhibitorima MEK mogla spriječiti aktivaciju ETS2. Tim je otkrio da ti lijekovi mogu blokirati učinke proteina ETS2, uključujući otpuštanje proupalnih molekula u laboratorijskim stanicama. Međutim, MEK inhibitori mogu postati toksični za druge stanice ako se uzimaju dugoročno, kaže Lee, pa tim razvija načine za isporuku inhibitora samo makrofagima prije testiranja pristupa kod ljudi s IBD-om.

Aberantna antitijela

Druga je studija identificirala odabranu skupinu ljudi s IBD-om koji bi mogli imati novu terapijsku opciju u bliskoj budućnosti. Pedijatrijska imunologinja Sophie Hambleton sa Sveučilišta Newcastle u Newcastle upon Tyneu, UK, i njezini kolege analizirali su uzorke dvoje djece s IBD-om. Znanstvenici su otkrili da su djeca proizvodila antitijela koja su blokirala aktivnost proteina zvanog IL-10. Ovaj protein ima protuupalno djelovanje u crijevima.

Ali dječja antitijela znače da IL-10 nije uspio ublažiti upalu u njihovim crijevima, što je dovelo do IBD-a, izvijestili su istraživači u srpnjuNew England Journal of Medicine. Nakon što je utvrđena veza između IL-10 i njezine bolesti, jedno od djece liječeno je terapijama za smanjenje antitijela, što je ublažilo njezine simptome.

Nejasno je koliko ljudi s IBD-om proizvodi protutijela na vlastiti IL-10, kaže Hambleton. Međutim, kada je tim pogledao uzorak odraslih osoba s IBD-om, pronašli su "jasnu manjinu" koja je također proizvodila antitijela. "Vrlo smo uvjereni da će ovo biti sustav doprinosa za više pacijenata", kaže ona.

Odgovor mikrobioma

Osim genetike i imunoloških stanica, vjeruje se da su mikroorganizmi također uključeni u IBD. U trećoj studiji, Christopher Smillie, koji proučava ljudski mikrobiom na Harvard Medical School u Bostonu, Massachusetts, i njegovi kolege ispitali su kako kronična upala utječe na evoluciju mikroorganizama koji žive u probavnom traktu.

Identificirali su 140.000 sojeva bakterija u uzorcima stolice ljudi sa i bez IBD-a. Stotine ovih sojeva bile su povezane s IBD-om, a čini se da su se mnogi prilagodili upaljenom tkivu. Među njima, nekoliko bi se moglo koristiti za predviđanje ozbiljnosti bolesti: na primjer, brojnost nekih sojeva Eggerthella lenta smanjila se kako su se povećavale razine proteina povezanog s upalom. Rezultati su objavljeni u srpnjuStanični domaćin i mikrobobjavljeno.

U konačnici, Smillie se nada da će karakterizacija ovih mikroorganizama dovesti do načina za praćenje napredovanja bolesti i klasificirati osobe s IBD-om u skupine na temelju toga koliko je vjerojatno da će odgovoriti na potencijalne terapije.

Svaka od ovih studija mogla bi pridonijeti tom cilju, ali posao je još uvijek u ranoj fazi, kaže Gabriel Nuñez, imunolog na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Michigan u Ann Arboru. Na primjer, mikrobna studija ne pokazuje da bilo koji od tih organizama pridonosi bolesti, napominje. I nejasno je koji postotak ljudi s IBD-om ima promijenjenu aktivnost ETS2 ili proizvodi autoantitijela protiv IL-10. "Možda su to rijetki pacijenti i samo će šačica ljudi u svijetu imati koristi", kaže on.

Ipak, čak i ako samo šačica ljudi doživi olakšanje od ovih rezultata, to će biti napredak, dodaje. "Čak i ako izliječite samo jednog pacijenta, to je važno toj osobi i njezinoj obitelji."