Toen geneticus James Lee en zijn collega's in juni een artikel publiceerden waarin een gen werd gekoppeld aan inflammatoire darmziekten (IBD), verwachtte hij niet dat het publiek er veel aandacht aan zou besteden. Het ging niet zoals gepland.

‘Ik werd overstroomd’, zegt hij.

Tegen het einde hield Lee meer dan 25 interviews voor radioshows en gedrukte media over de hele wereld en ontving hij honderden e-mails van mensen met IBD. "Het is een bewijs van hoe vaak inflammatoire darmziekten voorkomen", zegt Lee, werkzaam bij het Francis Crick Institute in Londen. “En ook een bewijs van hoe wanhopig mensen zijn op zoek naar betere behandelmethoden.”

Lee's publicatie, gepubliceerd inNatuur, is een van de vele recente rapporten die hoop bieden dat mensen met IBD op een dag betere behandelingsopties zullen krijgen die zijn afgestemd op hun ziekte. Lee en zijn collega's ontdekten dat veranderingen in de activiteit van een gen dat belangrijk is in het immuunsysteem kunnen bijdragen aan sommige gevallen van de ziekte. Uit een ander onderzoek bleek dat sommige mensen met IBD antilichamen produceren die een cruciaal ontstekingsremmend eiwit deactiveren, en een derde onderzoek volgde hoe populaties darmbacteriën zich aanpassen aan een ontstoken omgeving.

De artikelen bekijken IBD vanuit verschillende invalshoeken, maar bieden samen een glimp van de mogelijkheden dat artsen op een dag mensen met IBD beter zouden kunnen matchen met passende behandelingen, zegt David Artis, een immunoloog bij Weill Cornell Medicine in New York City. "Niet elke patiënt met een inflammatoire darmziekte die binnenkomt, is hetzelfde", zegt hij. “Als we die verschillen op de een of andere manier in kaart kunnen brengen, denk ik dat we deze mensen beter kunnen behandelen.”

Levensveranderende ziekten

IBD is een pijnlijke aandoening die resulteert in chronische ontsteking van het spijsverteringskanaal. Twee van de meest voorkomende vormen van IBD zijn colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Beide kunnen diarree, bloedarmoede en buikkrampen veroorzaken.

Zoals veel auto-immuunziekten heeft IBD een onduidelijke en complexe etiologie, met bijdragen van zowel genetica als omgeving. Het is duidelijk dat de frequentie van de ziekte in veel delen van de wereld toeneemt.

De afgelopen tien jaar hebben onderzoekers een lange lijst samengesteld van genetische variaties die verband houden met IBD. Maar Lee en zijn collega's besloten een gebied van het genoom te onderzoeken waar weinig genetici de moeite hadden genomen om te kijken: een 'genenwoestijn', wat Lee noemde omdat het verstoken is van herkenbare genen. “We wisten niet wat we zouden aantreffen”, zegt hij. “En uiteindelijk hebben we een meesterregulator van ontstekingsreacties gevonden.”

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Deze hoofdregulator is een stukje DNA dat de activiteit regelt van een gen genaamd ETS2, dat ver van de genenwoestijn ligt. Hoge ETS2-activiteit verhoogt het vermogen van immuuncellen, macrofagen genaamd, om ontstekingen te bevorderen.

De ontdekking suggereerde ook dat een klasse kankergeneesmiddelen, MEK-remmers genaamd, de activering van ETS2 zou kunnen voorkomen. Het team ontdekte dat deze medicijnen de effecten van het ETS2-eiwit konden blokkeren, inclusief de afgifte van pro-inflammatoire moleculen in laboratoriumcellen. MEK-remmers kunnen echter giftig worden voor andere cellen als ze langdurig worden gebruikt, zegt Lee. Daarom ontwikkelt het team manieren om de remmers alleen aan macrofagen af ​​te geven voordat ze de aanpak testen bij mensen met IBD.

Afwijkende antilichamen

Een ander onderzoek heeft een selecte groep mensen met IBD geïdentificeerd die in de nabije toekomst mogelijk een nieuwe therapeutische optie hebben. Kinderimmunoloog Sophie Hambleton van de Universiteit van Newcastle in Newcastle upon Tyne, VK, en haar collega's analyseerden monsters van twee kinderen met IBD. De wetenschappers ontdekten dat de kinderen antilichamen produceerden die de activiteit van een eiwit genaamd IL-10 blokkeerden. Dit eiwit heeft ontstekingsremmende effecten in de darmen.

Maar de antilichamen van de kinderen zorgden ervoor dat IL-10 er niet in slaagde de ontstekingen in hun darmen te dempen, wat leidde tot IBD, rapporteerden onderzoekers in juliNew England Journal of Medicine. Nadat het verband tussen IL-10 en haar ziekte was vastgesteld, werd een van de kinderen behandeld met antilichaamverminderende therapieën, waardoor haar symptomen verlichtten.

Het is onduidelijk hoeveel mensen met IBD antilichamen maken tegen hun eigen IL-10, zegt Hambleton. Toen het team echter naar een steekproef van volwassenen met IBD keek, vonden ze "een duidelijke minderheid" die ook de antilichamen produceerde. “We hebben er alle vertrouwen in dat dit bij meer patiënten een bijdragesysteem zal zijn”, zegt ze.

Reactie van het microbioom

Naast genetica en immuuncellen wordt aangenomen dat ook micro-organismen betrokken zijn bij IBD. In de derde studie onderzochten Christopher Smillie, die het menselijk microbioom bestudeert aan de Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, en zijn collega's hoe chronische ontstekingen de evolutie van micro-organismen die in het spijsverteringskanaal leven beïnvloeden.

Ze identificeerden 140.000 bacteriestammen in ontlastingsmonsters van mensen met en zonder IBD. Honderden van deze stammen werden in verband gebracht met IBD, en vele lijken zich te hebben aangepast aan ontstoken weefsel. Daarvan zouden er verschillende kunnen worden gebruikt om de ernst van de ziekte te voorspellen: de overvloed van sommige stammen van Eggerthella lenta nam bijvoorbeeld af naarmate de niveaus van een eiwit dat verband houdt met ontstekingen toenamen. De resultaten werden in juli gepubliceerdCelgastheer en microbegepubliceerd.

Uiteindelijk hoopt Smillie dat het karakteriseren van deze micro-organismen zal leiden tot manieren om de ziekteprogressie te volgen en mensen met IBD in groepen in te delen op basis van hoe waarschijnlijk ze zouden reageren op mogelijke therapieën.

Elk van deze onderzoeken zou aan dat doel kunnen bijdragen, maar het werk bevindt zich nog in de beginfase, zegt Gabriel Nuñez, een immunoloog aan de University of Michigan Medical School in Ann Arbor. Uit het microbiële onderzoek blijkt bijvoorbeeld niet dat deze organismen bijdragen aan de ziekte, merkt hij op. En het is onduidelijk welk percentage van de mensen met IBD de ETS2-activiteit heeft veranderd of auto-antilichamen tegen IL-10 produceert. “Misschien zijn dit zeldzame patiënten en zal slechts een handvol patiënten er baat bij hebben”, zegt hij.

Maar zelfs als slechts een handjevol mensen verlichting ervaart van deze resultaten, zal er sprake zijn van vooruitgang, voegt hij eraan toe. “Zelfs als je maar één patiënt geneest, is het belangrijk voor die persoon en zijn familie.”