Kiedy genetyk James Lee i jego współpracownicy opublikowali w czerwcu artykuł łączący gen z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD), nie spodziewał się, że opinia publiczna zwróci na to dużą uwagę. Sprawy nie potoczyły się zgodnie z planem.

„Zalało mnie” – mówi.

Do końca Lee przeprowadził ponad 25 wywiadów dla audycji radiowych i mediów drukowanych na całym świecie i otrzymał setki e-maili od osób chorych na IBD. „To dowód na to, jak powszechna jest choroba zapalna jelit” – mówi Lee, który pracuje w Instytucie Francisa Cricka w Londynie. „A także dowód na to, jak desperacko ludzie pragną lepszych metod leczenia”.

Publikacja Lee, opublikowana wNatura, to jeden z kilku ostatnich raportów, które dają nadzieję, że pewnego dnia osoby cierpiące na IBD będą miały lepsze możliwości leczenia dostosowane do ich choroby. Lee i jego współpracownicy odkryli, że zmiany w aktywności genu ważnego dla układu odpornościowego mogą przyczyniać się do niektórych przypadków choroby. Inne badanie wykazało, że niektóre osoby chore na IBD wytwarzają przeciwciała, które dezaktywują kluczowe białko przeciwzapalne, a w trzecim badaniu sprawdzano, w jaki sposób populacje bakterii jelitowych przystosowują się do środowiska objętego stanem zapalnym.

Artykuły patrzą na IBD z różnych punktów widzenia, ale łącznie dają wgląd w możliwości, jakie pewnego dnia lekarze będą mogli lepiej dopasować osoby z IBD do odpowiednich metod leczenia, mówi David Artis, immunolog w Weill Cornell Medicine w Nowym Jorku. „Nie każdy pacjent z nieswoistym zapaleniem jelit, który przychodzi do nas, jest taki sam” – mówi. „Jeśli w jakiś sposób uda nam się odwzorować te różnice, myślę, że będziemy mogli lepiej traktować tych ludzi”.

Choroby zmieniające życie

IBD to bolesna choroba, która powoduje przewlekłe zapalenie przewodu pokarmowego. Dwie najczęstsze postacie IBD to wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna. Obydwa mogą powodować biegunkę, anemię i skurcze brzucha.

Podobnie jak wiele chorób autoimmunologicznych, IBD ma niejasną i złożoną etiologię, na którą wpływają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Oczywiste jest, że częstotliwość występowania tej choroby wzrasta w wielu regionach świata.

W ciągu ostatniej dekady badacze stworzyli długą listę odmian genetycznych powiązanych z IBD. Jednak Lee i jego współpracownicy postanowili zbadać region genomu, w który niewielu genetyków zaprzątało sobie głowę: „pustynię genów”, jak Lee nazwał, ponieważ jest ona pozbawiona rozpoznawalnych genów. „Nie wiedzieliśmy, co znajdziemy” – mówi. „W końcu znaleźliśmy główny regulator reakcji zapalnych”.

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Ten główny regulator to fragment DNA kontrolujący aktywność genu zwanego ETS2, który leży daleko od pustyni genowej. Wysoka aktywność ETS2 zwiększa zdolność komórek odpornościowych zwanych makrofagami do promowania stanu zapalnego.

Odkrycie sugeruje również, że klasa leków przeciwnowotworowych zwana inhibitorami MEK może zapobiegać aktywacji ETS2. Zespół odkrył, że leki te mogą blokować działanie białka ETS2, w tym uwalnianie cząsteczek prozapalnych w komórkach laboratoryjnych. Jednak inhibitory MEK mogą stać się toksyczne dla innych komórek, jeśli są stosowane długoterminowo, mówi Lee, dlatego zespół opracowuje sposoby dostarczania inhibitorów wyłącznie do makrofagów, zanim zacznie testować to podejście u osób z IBD.

Nieprawidłowe przeciwciała

W innym badaniu zidentyfikowano wybraną grupę osób chorych na IBD, dla których w najbliższej przyszłości może pojawić się nowa opcja terapeutyczna. Immunolog dziecięcy Sophie Hambleton z Uniwersytetu Newcastle w Newcastle nad rzeką Tyne w Wielkiej Brytanii wraz ze współpracownikami przeanalizowała próbki od dwójki dzieci chorych na IBD. Naukowcy odkryli, że dzieci wytwarzały przeciwciała blokujące aktywność białka zwanego IL-10. Białko to ma działanie przeciwzapalne w jelitach.

Jednak przeciwciała u dzieci oznaczały, że IL-10 nie tłumiła stanu zapalnego w jelitach, co doprowadziło do IBD, jak podali naukowcy w lipcuNew England Journal of Medicine. Po zidentyfikowaniu związku między IL-10 a chorobą jedno z dzieci zostało poddane terapii redukującej przeciwciała, co złagodziło objawy.

Nie jest jasne, ile osób chorych na IBD wytwarza przeciwciała przeciwko własnej IL-10, mówi Hambleton. Jednak gdy zespół przyjrzał się próbie dorosłych chorych na IBD, odkrył „wyraźną mniejszość”, która również wytwarzała przeciwciała. „Jesteśmy pewni, że dzięki temu systemowi uda się pozyskać większą liczbę pacjentów” – mówi.

Odpowiedź mikrobiomu

Uważa się, że oprócz czynników genetycznych i komórek odpornościowych w nieswoistym zapaleniu jelit zaangażowane są także mikroorganizmy. W trzecim badaniu Christopher Smillie, który bada ludzki mikrobiom w Harvard Medical School w Bostonie, w stanie Massachusetts, wraz ze współpracownikami sprawdzał, jak przewlekłe zapalenie wpływa na ewolucję mikroorganizmów żyjących w przewodzie pokarmowym.

Zidentyfikowali 140 000 szczepów bakterii w próbkach kału od osób chorych na IBD i bez nich. Setki tych szczepów powiązano z IBD, a wiele z nich przystosowało się do stanu zapalnego tkanki. Kilka z nich można wykorzystać do przewidywania ciężkości choroby: na przykład liczebność niektórych szczepów Eggerthella lenta zmniejszała się wraz ze wzrostem poziomu białka powiązanego ze stanem zapalnym. Wyniki opublikowano w lipcuGospodarz komórkowy i mikrobopublikowany.

Ostatecznie Smillie ma nadzieję, że scharakteryzowanie tych mikroorganizmów doprowadzi do opracowania sposobów monitorowania postępu choroby i klasyfikacji osób chorych na IBD na grupy na podstawie prawdopodobieństwa odpowiedzi na potencjalne terapie.

Każde z tych badań mogłoby przyczynić się do osiągnięcia tego celu, ale prace są wciąż na wczesnym etapie, mówi Gabriel Nuñez, immunolog ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Michigan w Ann Arbor. Na przykład badanie mikrobiologiczne nie wykazało, że którykolwiek z tych organizmów przyczynia się do choroby – zauważa. Nie jest jasne, jaki procent osób chorych na IBD zmienił aktywność ETS2 lub wytwarza autoprzeciwciała przeciwko IL-10. „Być może są to rzadcy pacjenci i tylko garstka na świecie na tym skorzysta” – mówi.

Jednak nawet jeśli tylko garstka osób odczuje ulgę w wyniku tych skutków, będzie to postęp – dodaje. „Nawet jeśli wyleczysz tylko jednego pacjenta, jest to ważne dla tej osoby i jej rodziny”.