Quando o geneticista James Lee e seus colegas publicaram um artigo em junho ligando um gene à doença inflamatória intestinal (DII), ele não esperava que o público prestasse muita atenção. As coisas não saíram como planejado.

“Fui inundado”, diz ele.

No final, Lee conduziu mais de 25 entrevistas para programas de rádio e mídia impressa em todo o mundo e recebeu centenas de e-mails de pessoas com DII. “É uma prova de quão comum é a doença inflamatória intestinal”, diz Lee, que trabalha no Instituto Francis Crick, em Londres. “E também uma prova de como as pessoas estão desesperadas por melhores métodos de tratamento.”

A publicação de Lee, publicada emNatureza, é um dos vários relatórios recentes que oferecem esperança de que as pessoas com DII possam um dia ter melhores opções de tratamento adaptadas à sua doença. Lee e seus colegas descobriram que alterações na atividade de um gene importante no sistema imunológico poderiam contribuir para alguns casos da doença. Outro estudo descobriu que algumas pessoas com DII produzem anticorpos que desativam uma proteína anti-inflamatória crucial, e um terceiro estudo acompanhou como as populações de bactérias intestinais se adaptam a um ambiente inflamado.

Os artigos analisam a DII de diferentes ângulos, mas juntos oferecem um vislumbre das possibilidades de os médicos um dia poderem combinar melhor as pessoas com DII com tratamentos apropriados, diz David Artis, imunologista da Weill Cornell Medicine, na cidade de Nova Iorque. “Nem todo paciente com doença inflamatória intestinal que passa pela porta é igual”, diz ele. “Se pudermos mapear essas diferenças de alguma forma, acho que poderemos tratar melhor essas pessoas.”

Doenças que alteram a vida

A DII é uma condição dolorosa que resulta em inflamação crônica do trato digestivo. Duas das formas mais comuns de DII são a colite ulcerosa e a doença de Crohn. Ambos podem causar diarreia, anemia e cólicas abdominais.

Como muitas doenças autoimunes, a DII tem uma etiologia complexa e pouco clara, com contribuições tanto da genética quanto do meio ambiente. É evidente que a frequência da doença está a aumentar em muitas regiões do mundo.

Na última década, os pesquisadores compilaram uma longa lista de variações genéticas ligadas à DII. Mas Lee e os seus colegas decidiram examinar uma região do genoma onde poucos geneticistas se tinham preocupado em olhar: um “deserto de genes”, aquilo a que Lee chamou porque é desprovido de genes reconhecíveis. “Não sabíamos o que iríamos encontrar”, diz ele. “E no final encontramos um regulador mestre das reações inflamatórias.”

Kolorierte Rasterelektronenmikroskopie von runden Becherzellen in Pink gezeigt

Este regulador mestre é um pedaço de DNA que controla a atividade de um gene chamado ETS2, que fica longe do deserto genético. A alta atividade do ETS2 aumenta a capacidade das células imunológicas chamadas macrófagos de promover a inflamação.

A descoberta também sugeriu que uma classe de medicamentos contra o câncer chamados inibidores de MEK poderia prevenir a ativação do ETS2. A equipe descobriu que essas drogas poderiam bloquear os efeitos da proteína ETS2, incluindo a liberação de moléculas pró-inflamatórias em células de laboratório. No entanto, os inibidores de MEK podem tornar-se tóxicos para outras células quando tomados a longo prazo, diz Lee, e por isso a equipa está a desenvolver formas de administrar os inibidores apenas aos macrófagos antes de testar a abordagem em pessoas com DII.

Anticorpos aberrantes

Outro estudo identificou um grupo seleto de pessoas com DII que podem ter uma nova opção terapêutica num futuro próximo. A imunologista pediátrica Sophie Hambleton, da Universidade de Newcastle, em Newcastle upon Tyne, Reino Unido, e seus colegas analisaram amostras de duas crianças com DII. Os cientistas descobriram que as crianças produziam anticorpos que bloqueavam a atividade de uma proteína chamada IL-10. Esta proteína tem efeitos antiinflamatórios no intestino.

Mas os anticorpos das crianças significaram que a IL-10 não conseguiu atenuar a inflamação nos intestinos, levando à DII, relataram investigadores em julho.Jornal de Medicina da Nova Inglaterra. Após a identificação da ligação entre a IL-10 e a sua doença, uma das crianças foi tratada com terapias redutoras de anticorpos, o que aliviou os seus sintomas.

Não está claro quantas pessoas com DII produzem anticorpos contra a sua própria IL-10, diz Hambleton. No entanto, quando a equipa analisou uma amostra de adultos com DII, encontrou “uma clara minoria” que também produzia os anticorpos. “Estamos muito confiantes de que este será um sistema de contribuição para mais pacientes”, diz ela.

Resposta do microbioma

Além da genética e das células imunológicas, acredita-se que os microrganismos também estejam envolvidos na DII. No terceiro estudo, Christopher Smillie, que estuda o microbioma humano na Harvard Medical School, em Boston, Massachusetts, e seus colegas examinaram como a inflamação crônica influencia a evolução dos microrganismos que vivem no trato digestivo.

Eles identificaram 140 mil cepas bacterianas em amostras de fezes de pessoas com e sem DII. Centenas destas cepas foram associadas à DII e muitas parecem ter se adaptado ao tecido inflamado. Entre eles, vários poderiam ser usados ​​para prever a gravidade da doença: por exemplo, a abundância de algumas cepas de Eggerthella lenta diminuiu à medida que aumentavam os níveis de uma proteína ligada à inflamação. Os resultados foram publicados em julhoHospedeiro celular e micróbiopublicado.

Em última análise, Smillie espera que a caracterização destes microrganismos conduza a formas de monitorizar a progressão da doença e classificar as pessoas com DII em grupos com base na probabilidade de responderem a potenciais terapias.

Cada um destes estudos pode contribuir para esse objetivo, mas o trabalho ainda está numa fase inicial, diz Gabriel Nuñez, imunologista da Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan, em Ann Arbor. Por exemplo, o estudo microbiano não mostra que algum destes organismos contribua para a doença, observa ele. E não está claro qual a percentagem de pessoas com DII que alterou a atividade do ETS2 ou produziu autoanticorpos contra a IL-10. “Talvez estes sejam pacientes raros e apenas alguns no mundo serão beneficiados”, diz ele.

Ainda assim, mesmo que apenas um punhado de pessoas sinta alívio com estes resultados, será um progresso, acrescenta. “Mesmo que você cure apenas um paciente, é importante para essa pessoa e sua família.”