ΕΝΑ Σειρά φαρμάκων που προκαλούν εντυπωσιακή απώλεια βάρους, έφερε επανάσταση στη θεραπεία της παχυσαρκίας – και έδωσε στους καταναλωτές μια άνευ προηγουμένου επιλογή θεραπειών για την απώλεια βάρους. Τώρα η έρευνα αρχίζει να αποκαλύπτει πώς αυτά τα φάρμακα μπορεί να διαφέρουν μεταξύ τους, αν και λειτουργούν με παρόμοιους τρόπους.

Σεμαγλουτίδη, τιρζεπατίδη και άλλα φάρμακα που αναπτύχθηκαν πρόσφατα για τη θεραπεία της παχυσαρκίας και των μεταβολικών διαταραχών λειτουργούν εν μέρει μιμούμενοι μια φυσική ορμόνη που ονομάζεται πεπτίδιο-1 που μοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1). Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους Πρόληψη ασθενειών όπως ο διαβήτης τύπου 2 1διαφέρουν και ότι ορισμένα έχουν ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη απώλεια βάρους από άλλα 2. Υπάρχουν επίσης διαφορές μεταξύ αυτών των φαρμάκων και μιας παλαιότερης γενιάς φαρμάκων GLP-1, με την έρευνα να υποδεικνύει ότι ορισμένα από τα προηγούμενα φάρμακα είναι πιο αποτελεσματικά έναντι νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως π.χ. Νόσος Πάρκινσον 3από ό,τι θα μπορούσαν να γίνουν αργότερα φάρμακα.

Η κατανόηση των διαφορών θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να προσαρμόσουν καλύτερα τις θεραπείες, λέει η Beverly Tchang, ενδοκρινολόγος στο Weill Cornell Medicine στη Νέα Υόρκη. «Για παράδειγμα, εάν κάποιος με παχυσαρκία έχει καρδιακή νόσο, τείνω να πιάνω πρώτα τη σεμαγλουτίδη, αντί για την τιρζεπατίδη, επειδή έχουμε τα δεδομένα», λέει, επικαλούμενη μια μελέτη. 4, που το έδειξε Η σεμαγλουτίδη μειώνει τον κίνδυνο σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε άτομα με αυτές τις ασθένειες. Αλλά η επιλογή μπορεί να είναι διαφορετική για κάποιον με υπνική άπνοια, λέει, επικαλούμενη μια μελέτη 5, στην οποία η τιρζεπατίδη μείωσε τα συμπτώματα της υπνικής άπνοιας σε άτομα με παχυσαρκία.

Σύγκριση

Τα φάρμακα για την απώλεια βάρους με τις μεγαλύτερες πωλήσεις περιλαμβάνουν τη σεμαγλουτίδη, που πωλείται ως Ozempic και Wegovy, και την tirzpeatide, που πωλείται ως Mounjaro και Zepbound. Μια μελέτη που δημοσιεύτηκε αυτόν τον μήνα 1διαπίστωσε ότι η τιρζεπατίδη είναι καλύτερη από τη σεμαγλουτίδη στην πρόληψη της ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2 σε άτομα με παχυσαρκία. Άλλη ανάλυση 2κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τιρζεπατίδη συσχετίστηκε με μεγαλύτερη απώλεια βάρους από τη σεμαγλουτίδη σε άτομα με υπέρβαρα και παχυσαρκία. Οι ερευνητές περιμένουν τώρα με ανυπομονησία τα αποτελέσματα ενός τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή που συγκρίνει τη σεμαγλουτίδη με την τιρζεπατίδη στην απώλεια βάρους και θα δώσει μια πιο οριστική απάντηση από προηγούμενες αναδρομικές μελέτες.

Τόσο η σεμαγλουτίδη όσο και η τιρζεπατίδη μιμούνται Το GLP-1, το οποίο εμπλέκεται στη ρύθμιση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα και στην καταστολή της όρεξης. Αυτή η μίμηση επιτρέπει στα φάρμακα να ενεργοποιούν υποδοχείς που κανονικά ενεργοποιούνται από το GLP-1.

Η τιρζεπατίδη μιμείται επίσης μια άλλη ορμόνη που ονομάζεται γαστροανασταλτικό πεπτίδιο (GIP), η οποία παίζει ρόλο στον μεταβολισμό του λίπους. Η τιρζεπατίδη ενεργοποιεί έτσι υποδοχείς που κανονικά ενεργοποιούνται τόσο από το GLP-1 όσο και από το GIP.

Ωστόσο, θα ήταν απλούστευση να υποθέσουμε ότι η υποτιθέμενη υψηλότερη ισχύς της tirzepatide οφείλεται στο ότι στοχεύει δύο ορμόνες αντί για μία, λέει ο Tchang. Η τιρζεπατίδη «δεν ενεργοποιεί εξίσου τους υποδοχείς GLP-1 και GIP», λέει. Αντίθετα, το φάρμακο συνδέεται πιο αποτελεσματικά με τον υποδοχέα GIP παρά με τον υποδοχέα GLP-1. Μια υπόθεση είναι ότι η δραστηριότητα GIP της τιρζεπατίδης ενισχύει την απώλεια βάρους που προκαλείται από το GLP-1, αν και η ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 είναι ασθενέστερη.

Ένα πειραματικό φάρμακο που αναπτύχθηκε από την εταιρεία βιοτεχνολογίας Amgen, με έδρα το Thousand Oaks της Καλιφόρνια, στοχεύει επίσης υποδοχείς τόσο για το GLP-1 όσο και για το GIP. Ωστόσο, σε αντίθεση με την τιρζεπατίδη, αυτό το φάρμακο δεν μπλοκάρει τους υποδοχείς. Το φάρμακο πέτυχε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα απώλειας βάρους σε μια πρώιμη κλινική δοκιμή 6.

Οι επιστήμονες προσπαθούν τώρα να εξηγήσουν γιατί επιτυγχάνεται σημαντική απώλεια βάρους τόσο με την ενεργοποίηση των υποδοχέων GIP και GLP-1 όσο και με την ενεργοποίηση των υποδοχέων GLP-1 και τον αποκλεισμό των υποδοχέων GIP. «Υπάρχουν θεωρίες και οι άνθρωποι εργάζονται πάνω σε αυτές, αλλά νομίζω ότι πρέπει να είμαστε λίγο ταπεινοί και να παραδεχτούμε ότι υπάρχουν ακόμα πράγματα που δεν καταλαβαίνουμε πλήρως», λέει ο Daniel Drucker, ενδοκρινολόγος στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο στον Καναδά.

Σώζοντας τον εγκέφαλο

Τα φάρμακα GLP-1 όχι μόνο προκαλούν απώλεια βάρους αλλά και μειώνουν τη φλεγμονή, γεγονός που μπορεί εν μέρει να εξηγεί γιατί έχουν τη δυνατότητα να βοηθήσουν στην επιβράδυνση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών. Τόσο η νόσος του Πάρκινσον όσο και η νόσος Αλτσχάιμερ περιλαμβάνουν φλεγμονή του εγκεφάλου.

Σε μια μικρή κλινική δοκιμή, το φάρμακο GLP-1 εξενατίδη βελτίωσε τα συμπτώματα σε άτομα με μέτρια νόσο του Πάρκινσον 3. Το Exenatide ήταν το πρώτο φάρμακο GLP-1 στην αγορά και έλαβε έγκριση από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ το 2005. Μια μικρή μελέτη για ένα φάρμακο GLP-1 που ονομάζεται Η λιραγλουτίδη επιβράδυνε τη γνωστική έκπτωση έως και 18% σε άτομα με ήπια νόσο Αλτσχάιμερ κατά τη διάρκεια ενός έτους.

Ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν ότι όσο καλύτερα ένα φάρμακο GLP-1 διεισδύει στον εγκέφαλο, τόσο καλύτερα θα μπορούσε να θεραπεύσει νευροεκφυλιστικές ασθένειες. Ωστόσο, δεν είναι ακόμη σαφές πόσο μακριά φτάνουν αυτά τα φάρμακα στον εγκέφαλο, αλλά τα πειράματα σε ζώα το κάνουν 7προτείνουν διαφορές μεταξύ των φαρμάκων GLP-1 από αυτή την άποψη.

Για παράδειγμα, η εξενατίδη φαίνεται να διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, μια προστατευτική ασπίδα που ελέγχει ποιες ουσίες μπορούν να περάσουν από την κυκλοφορία του αίματος στον εγκέφαλο. Ο Christian Hölscher, νευρολόγος στην Ακαδημία Καινοτομιών στην Ιατρική Επιστήμη της Henan στο Zhengzhou της Κίνας, αποδίδει την αρχική επιτυχία του φαρμάκου στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον σε αυτή την ικανότητα.

Σημειώνει ότι μια εκδοχή της εξενατίδης που τροποποιήθηκε για να παραμείνει στο αίμα περισσότερο δεν είχε την ίδια επιτυχία στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον με την αρχική έκδοση 8. Η τροποποιημένη έκδοση είναι ένα πολύ μεγαλύτερο μόριο που δεν μπορεί να εισέλθει στον εγκέφαλο. «Αυτό δείχνει πραγματικά πόσο σημαντικό είναι να φτάσει το φάρμακο στις περιοχές όπου είναι η ζημιά, αν θέλετε να βελτιώσετε και να προστατέψετε τους νευρώνες», λέει. Σημειώνει επίσης ότι οι μελέτες δείχνουν ότι η σεμαγλουτίδη δεν μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. «Ως εκ τούτου, τα νεότερα φάρμακα που διατίθενται στην αγορά για τον διαβήτη είναι πολύ απίθανο να έχουν πολύ καλά αποτελέσματα στη νόσο του Αλτσχάιμερ ή τη νόσο του Πάρκινσον».

Αλλά άλλοι ερευνητές δεν συμμερίζονται αυτήν την άποψη. «Δεν νομίζω ότι έχουμε πολύ καλά δεδομένα που να αποδεικνύουν μια συσχέτιση μεταξύ της διείσδυσης του εγκεφάλου και της δραστηριότητας σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες», λέει ο Drucker.