UM Gama de medicamentos que causam perda de peso impressionante, revolucionou o tratamento da obesidade – e deu aos consumidores uma escolha sem precedentes de terapias para perda de peso. Agora a investigação começa a revelar como estes medicamentos podem diferir uns dos outros. embora funcionem de maneira semelhante.

Semaglutida, tirzepatida e outros medicamentos desenvolvidos recentemente para o tratamento da obesidade e distúrbios metabólicos funcionam em parte imitando um hormônio natural chamado peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1). No entanto, estudos demonstraram que os medicamentos diferem na sua capacidade de Prevenir doenças como diabetes tipo 2 1diferem e que alguns resultam em maior perda de peso do que outros 2. Existem também diferenças entre estes medicamentos e uma geração mais antiga de medicamentos GLP-1, com pesquisas sugerindo que alguns dos medicamentos anteriores são mais eficazes contra doenças neurodegenerativas, como Doença de Parkinson 3do que medicamentos posteriores poderiam ser.

Compreender as diferenças pode ajudar os médicos a adaptar melhor os tratamentos, diz Beverly Tchang, endocrinologista da Weill Cornell Medicine, na cidade de Nova York. “Por exemplo, se alguém com obesidade tem doença cardíaca, tendo a procurar primeiro a semaglutida, em vez da tirzepatida, porque temos os dados”, diz ela, citando um estudo 4, que mostrou que A semaglutida reduz o risco de eventos cardiovasculares graves em pessoas com estas doenças. Mas a escolha pode ser diferente para alguém com apneia do sono, diz ela, citando um estudo 5, no qual a tirzepatida reduziu os sintomas de apneia do sono em pessoas com obesidade.

Comparação

Os medicamentos para perda de peso mais vendidos incluem semaglutida, vendida como Ozempic e Wegovy, e tirzpeatida, vendida como Mounjaro e Zepbound. Um estudo publicado este mês 1descobriram que a tirzepatida é melhor que a semaglutida na prevenção do desenvolvimento de diabetes tipo 2 em pessoas com obesidade. Outra análise 2concluíram que a tirzepatida estava associada a maior perda de peso do que a semaglutida em pessoas com sobrepeso e obesidade. Os pesquisadores estão agora aguardando ansiosamente os resultados de um ensaio clínico randomizado comparando semaglutida com tirzepatida na perda de peso e fornecerá uma resposta mais definitiva do que estudos retrospectivos anteriores.

Tanto a semaglutida quanto a tirzepatida imitam GLP-1, que está envolvido na regulação dos níveis de açúcar no sangue e na supressão do apetite. Esse mimetismo permite que as drogas ativem receptores normalmente ativados pelo GLP-1.

A tirzepatida também imita outro hormônio chamado peptídeo gastroinibitório (GIP), que desempenha um papel no metabolismo da gordura. A tirzepatida ativa assim os receptores que são normalmente ativados tanto pelo GLP-1 quanto pelo GIP.

No entanto, seria uma simplificação assumir que a suposta potência mais elevada da tirzepatida se deve ao facto de ter como alvo duas hormonas em vez de uma, diz Tchang. A tirzepatida “não ativa os receptores GLP-1 e GIP igualmente”, diz ela. Em vez disso, a droga se liga de forma mais eficaz ao receptor GIP do que ao receptor GLP-1. Uma hipótese é que a atividade GIP da tirzepatida aumenta a perda de peso induzida pelo GLP-1, embora a ativação do receptor GLP-1 seja mais fraca.

Um medicamento experimental desenvolvido pela empresa de biotecnologia Amgen, com sede em Thousand Oaks, Califórnia, também tem como alvo os receptores do GLP-1 e do GIP. No entanto, ao contrário da tirzepatida, este medicamento não bloqueia os receptores. A droga alcançou resultados promissores de perda de peso em um ensaio clínico inicial 6.

Os cientistas estão agora a tentar explicar porque é que se consegue uma perda de peso significativa através da activação dos receptores GIP e GLP-1 e da activação dos receptores GLP-1 e do bloqueio dos receptores GIP. “Existem teorias e as pessoas estão trabalhando nelas, mas acho que deveríamos ser um pouco humildes e admitir que ainda existem coisas que não entendemos completamente”, diz Daniel Drucker, endocrinologista da Universidade de Toronto, no Canadá.

Salvando o cérebro

Os medicamentos GLP-1 não só causam perda de peso, mas também reduzem a inflamação, o que pode explicar parcialmente por que têm potencial para ajudar a retardar doenças neurodegenerativas. Ambas as doenças de Parkinson e Alzheimer envolvem inflamação cerebral.

Num pequeno ensaio clínico, o medicamento exenatida GLP-1 melhorou os sintomas em pessoas com doença de Parkinson moderada 3. A exenatida foi o primeiro medicamento GLP-1 no mercado e recebeu a aprovação da Food and Drug Administration dos EUA em 2005. Um pequeno estudo de um medicamento GLP-1 chamado A liraglutida retardou o declínio cognitivo em até 18% em pessoas com doença de Alzheimer leve ao longo de um ano.

Alguns pesquisadores acreditam que quanto melhor uma droga GLP-1 penetrar no cérebro, melhor poderá tratar doenças neurodegenerativas. No entanto, ainda não está claro até que ponto estas drogas chegam ao cérebro, mas as experiências com animais 7sugerem diferenças entre os medicamentos GLP-1 a esse respeito.

Por exemplo, a exenatida parece atravessar a barreira hematoencefálica, um escudo protetor que controla quais substâncias podem passar da corrente sanguínea para o cérebro. Christian Hölscher, neurologista da Academia Henan de Inovações em Ciências Médicas, em Zhengzhou, China, atribui o sucesso inicial do medicamento no tratamento da doença de Parkinson a esta capacidade.

Ele observa que uma versão do exenatida que foi modificada para permanecer no sangue por mais tempo não teve o mesmo sucesso no tratamento da doença de Parkinson que a versão original 8. A versão modificada é uma molécula muito maior que não pode entrar no cérebro. “Isso realmente mostra como é importante levar o medicamento às áreas onde estão os danos, se quisermos melhorar e proteger os neurônios”, diz ele. Ele também observa que estudos indicam que a semaglutida não consegue atravessar a barreira hematoencefálica. “Portanto, é muito pouco provável que os medicamentos mais recentes disponíveis no mercado para a diabetes tenham efeitos muito bons na doença de Alzheimer ou na doença de Parkinson.”

Mas outros investigadores não partilham desta opinião. “Não creio que tenhamos dados muito bons que estabeleçam uma correlação entre a penetração e a atividade cerebral nas doenças neurodegenerativas”, diz Drucker.