A Utbud av mediciner som orsakar imponerande viktminskning, har revolutionerat behandlingen av fetma – och gett konsumenterna ett aldrig tidigare skådat urval av viktminskningsterapier. Nu börjar forskningen avslöja hur dessa läkemedel kan skilja sig från varandra, även om de fungerar på liknande sätt.

Semaglutid, tirzepatid och andra nyligen utvecklade läkemedel för behandling av fetma och metabola störningar fungerar delvis genom att efterlikna ett naturligt hormon som kallas glukagonliknande peptid-1 (GLP-1). Studier har dock visat att läkemedlen skiljer sig i sin förmåga att Förebygga sjukdomar som typ 2-diabetes 1skiljer sig åt och att vissa resulterar i större viktminskning än andra 2. Det finns också skillnader mellan dessa läkemedel och en äldre generation av GLP-1-läkemedel, där forskning tyder på att vissa av de tidigare läkemedlen är mer effektiva mot neurodegenerativa sjukdomar som t.ex. Parkinsons sjukdom 3än senare mediciner kan vara.

Att förstå skillnaderna kan hjälpa läkare att bättre skräddarsy behandlingar, säger Beverly Tchang, endokrinolog vid Weill Cornell Medicine i New York City. "Till exempel, om någon med fetma har hjärtsjukdom, tenderar jag att sträcka mig efter semaglutid först, snarare än tirzepatid, eftersom vi har data", säger hon och citerar en studie 4, som visade det Semaglutid minskar risken för allvarliga kardiovaskulära händelser hos personer med dessa sjukdomar. Men valet kan vara annorlunda för någon med sömnapné, säger hon och citerar en studie 5, där tirzepatid minskade symtom på sömnapné hos personer med fetma.

Jämförelse

De mest sålda viktminskningsläkemedlen inkluderar semaglutid, som säljs som Ozempic och Wegovy, och tirzpeatid, som säljs som Mounjaro och Zepbound. En studie publicerad denna månad 1fann att tirzepatid är bättre än semaglutid för att förhindra utvecklingen av typ 2-diabetes hos personer med fetma. En annan analys 2drog slutsatsen att tirzepatid var associerat med större viktminskning än semaglutid hos personer med övervikt och fetma. Forskare väntar nu ivrigt på resultatet av en randomiserad kontrollerad studie som jämför semaglutid med tirzepatid på viktminskning och kommer att ge ett mer definitivt svar än tidigare retrospektiva studier.

Både semaglutid och tirzepatid härmar GLP-1, som är inblandat i att reglera blodsockernivån och dämpa aptiten. Denna mimik gör att läkemedlen kan aktivera receptorer som normalt aktiveras av GLP-1.

Tirzepatid härmar också ett annat hormon som kallas gastroinhibitorisk peptid (GIP), som spelar en roll i fettmetabolismen. Tirzepatid aktiverar därigenom receptorer som normalt aktiveras av både GLP-1 och GIP.

Det skulle dock vara en förenkling att anta att tirzepatids förmodade högre styrka beror på att det riktar sig mot två hormoner istället för ett, säger Tchang. Tirzepatid "aktiverar inte GLP-1- och GIP-receptorerna lika", säger hon. Istället binder läkemedlet mer effektivt till GIP-receptorn än till GLP-1-receptorn. En hypotes är att tirzepatids GIP-aktivitet ökar GLP-1-inducerad viktminskning, även om dess GLP-1-receptoraktivering är svagare.

Ett experimentellt läkemedel utvecklat av bioteknikföretaget Amgen, baserat i Thousand Oaks, Kalifornien, riktar sig också mot receptorer för både GLP-1 och GIP. Men till skillnad från tirzepatid blockerar inte detta läkemedel receptorerna. Läkemedlet uppnådde lovande viktminskningsresultat i en tidig klinisk prövning 6.

Forskare försöker nu förklara varför betydande viktminskning uppnås både genom att aktivera GIP- och GLP-1-receptorerna och genom att aktivera GLP-1-receptorerna och blockera GIP-receptorerna. "Det finns teorier och folk jobbar på dem, men jag tycker att vi ska vara lite ödmjuka och erkänna att det fortfarande finns saker som vi inte helt förstår", säger Daniel Drucker, endokrinolog vid University of Toronto i Kanada.

Att rädda hjärnan

GLP-1-läkemedel orsakar inte bara viktminskning utan minskar också inflammation, vilket delvis kan förklara varför de har potential att hjälpa till att bromsa neurodegenerativa sjukdomar. Både Parkinsons och Alzheimers sjukdomar involverar hjärninflammation.

I en liten klinisk prövning förbättrade GLP-1-läkemedlet exenatid symtomen hos personer med måttlig Parkinsons sjukdom 3. Exenatid var det första GLP-1-läkemedlet på marknaden och fick US Food and Drug Administration godkännande 2005. En liten studie av ett GLP-1-läkemedel som kallas Liraglutid bromsade kognitiv nedgång med upp till 18 % hos personer med mild Alzheimers sjukdom under loppet av ett år.

Vissa forskare tror att ju bättre ett GLP-1-läkemedel penetrerar hjärnan, desto bättre kan det behandla neurodegenerativa sjukdomar. Det är dock ännu inte klart hur långt dessa läkemedel når hjärnan, men det gör djurförsök 7föreslå skillnader mellan GLP-1-läkemedlen i detta avseende.

Till exempel verkar exenatid passera blod-hjärnbarriären, en skyddande sköld som kontrollerar vilka ämnen som kan passera från blodomloppet till hjärnan. Christian Hölscher, neurolog vid Henan Academy of Innovations in Medical Science i Zhengzhou, Kina, tillskriver läkemedlets första framgång vid behandling av Parkinsons sjukdom till denna förmåga.

Han noterar att en version av exenatid som modifierades för att förbli i blodet längre inte hade samma framgång vid behandling av Parkinsons sjukdom som den ursprungliga versionen 8. Den modifierade versionen är en mycket större molekyl som inte kan komma in i hjärnan. "Detta visar verkligen hur viktigt det är att få läkemedlet till de områden där skadan är om du vill förbättra och skydda nervcellerna", säger han. Han noterar också att studier indikerar att semaglutid inte kan passera blod-hjärnbarriären. "Därför är det mycket osannolikt att de senaste medicinerna som finns tillgängliga på marknaden för diabetes har mycket goda effekter på Alzheimers eller Parkinsons sjukdom."

Men andra forskare delar inte denna åsikt. "Jag tror inte att vi har särskilt bra data som etablerar en korrelation mellan hjärnpenetration och aktivitet vid neurodegenerativa sjukdomar", säger Drucker.