МикроРНК и Нобеловата награда: Ще бъдат ли някога полезни като лекарства?

МикроРНК и Нобеловата награда: Ще бъдат ли някога полезни като лекарства?

Нобелова награда: Отметнато. Медицинска революция: Все още отворена.

Отне тридесет години на комитет за Нобелова награда да открие малки РНК молекули Генна активност регулират в нашите клетки. Обаче превръщането на тези очарователни „микроРНК“ в лекарства ще отнеме още повече време.

На 7 октомври беше връчена Нобеловата награда за физиология или медицина присъдена на двама учени, разработили микроРНК открит и характеризиран за първи път в нематода Caenorhabditis elegans. След това откритие през 1993 г. изследователите са открили стотици микроРНК в човешкия геном - някои с обещаващи приложения, като лечение на рак или предотвратяване на сърдечни заболявания.

Но досега нито едно лекарство, базирано на микроРНК, не е одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата, агенция, която служи като еталон в много страни, и индустрията в момента е в "малко слаб период", според Франк Слак, който изучава микроРНК в Beth Israel Deaconess Medical Center в Бостън, Масачузетс.

Това обаче скоро може да се промени: „Потенциалът е налице. Технологията се подобрява“, казва Слак. „И вниманието чрез нобеловата награда е наистина положителен – отново ще предизвика интерес.“

Растящи амбиции

Лечението на болестта не е приоритет за Слак, когато за първи път се натъква на микроРНК през 90-те години. По това време той работеше в лабораторията на Гари Рувкун в Масачузетската обща болница в Бостън, където той, Рувкун и други откриха втората известна микроРНК, наречена let-7, също в нематоди 1. Рувкун сподели Нобеловата награда за медицина тази година с Виктор Амброс от Медицинския факултет Чан на Масачузетския университет в Уорчестър.

През 90-те години изследователите се интересуваха от микроРНК, защото те представляваха нов начин за регулиране на генната активност, каза Слак. Но амбициите му нараснаха, когато той и колегите му осъзнаха, че let-7 също е част от човешкия геном 2 и потенциално може да помогне за предотвратяване на рак 3. „Ние наистина започнахме да мислим, че това може да има медицински приложения“, казва Слак. „Първото клинично изпитване дойде много бързо след това.“

Може би малко прекалено бързо, казва той.

Това първо проучване тества микроРНК, подобна на let-7, наречена miR-34, която също има потенциала да предпазва от рак. Проучвания при мишки с рак на белия дроб показват, че прилагането на молекула, подобна на miR-34 в началото на заболяването, може да забави туморите 4. Но в този момент изследователите не знаеха много за това как да пакетират РНК лекарства, за да избегнат опасна имунна реакция или как най-добре да ги доставят на правилното място в човешкото тяло.

В резултат на това клиницистите трябваше да прилагат необичайно високи дози от микроРНК в кръвта на участниците в проучването. Това предизвика имунна реакция и четирима души починаха. Проучването е спряно.

Разочарования навсякъде

От тези ранни дни изследователи в академичните среди и индустрията са се научили как да опаковат или модифицират РНК молекули, така че да могат да бъдат доставени безопасно и в по-ниски дози до определени органи, каза Анастасия Хворова, химичен биолог в Медицинското училище Чан към Университета на Масачузетс.

Но изследването на miR-34 не беше единственото разочарование по пътя към превръщането на микроРНК в лекарство. Друг дойде, когато изследователи от Santaris Pharma в Сан Диего, Калифорния, тестваха терапия, насочена към намаляване на експресията на човешка микроРНК, използвана от вируса на хепатит С за заразяване на чернодробните клетки. Първоначалните резултати при хора изглеждат положителни 5. „Това беше крайъгълен камък“, казва Сакари Каупинен, който изучава РНК-базирана медицина в университета Олборг в Копенхаген и е работил в екипа на Santaris.

Докато изследователите празнуваха, друга компания обяви, че е разработила по-конвенционално лечение на хепатит С. Santaris изостави подходите на микроРНК от страх, че не може да се конкурира, каза Слак.

Въпреки тези фалстарти, има всички основания да се очаква, че лекарствата, базирани на микроРНК, ще имат своя момент, казва Хворова.

Изследователите разработват микроРНК терапии за лечение на епилепсия, затлъстяване и рак. В знак на доверие в микроРНК, фармацевтичната компания Novo Nordisk в Багсверд, Дания, се съгласи през март да плати до 1 милиард евро (1,1 милиарда долара) за закупуване на компания, наречена Cardior Pharmaceuticals в Хановер, Германия. Cardior провежда фаза II проучване на микроРНК инхибитор, предназначен за лечение на сърдечна недостатъчност.

Идва повратна точка?

Друга причина да очакваме успех за микроРНК е, че други лекарства, базирани на РНК, са одобрени и работят с много подобен механизъм, казва Хворова. Тези лекарства, предназначени за лечение на състояния като висок холестерол, се основават на техника, наречена РНК интерференция, за намаляване на активността на целевия ген. Въпреки това, една разлика между тях и микроРНК е, че микроРНК се произвеждат естествено от тялото и често влияят върху активността на много гени, добавя Хворова. Това означава, че са необходими внимателни лабораторни изследвания, за да се гарантира, че повишаването или понижаването на естествената микроРНК не причинява нежелани странични ефекти.

През годините това тяло от микроРНК данни се е натрупало, казва Хворова, и полето може да се приближава до повратна точка. „Изостава, но идва“, казва тя. „Уверен съм, че има няколко програми, които вероятно ще произвеждат наркотици.“

Междувременно Slack, който е консултирал и основал няколко компании, участващи в разработването на микроРНК терапии, се върна към miR-34 години по-късно. Оборудван с по-добри начини за доставяне на лечението в тялото, той се надява, че способността на микроРНК да повлиява едновременно множество гени, участващи в защитата на тумора, може да помогне при особено трудни за лечение видове рак, като рак на панкреаса.

„Никога не съм се отказвал“, казва той.

1. Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

2. Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86–89 (2000).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

3. Джонсън, С.М. et al. Клетка 120, 635–647 (2005).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

4. Trang, P. et al. Mol. Там. 19, 1116–1122 (2011).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

5. Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).

   статия  
   PubMed  
   Google Наука  

Изтегляне на препратки