Suche
Mein Konto
MicroRNA'er og Nobelprisen: Vil de nogensinde være nyttige som medicin?
Nobelprisen for mikroRNA rejser spørgsmål: Hvornår vil disse molekylære opdagelser blive brugt som stoffer?
MicroRNA'er og Nobelprisen: Vil de nogensinde være nyttige som medicin?
Nobelpris: Krydset af. Medicinsk revolution: Stadig åben.
Det tog tredive år for en nobelpriskomité at opdage bittesmå RNA-molekyler Genaktivitet regulere i vores celler. Det vil dog tage endnu længere tid at konvertere disse fascinerende "mikroRNA'er" til lægemidler.
Den 7. oktober blev Nobelprisen i fysiologi eller medicin uddelt tildelt to forskere, der udviklede mikroRNA'er opdaget og karakteriseret for første gang i nematoden Caenorhabditis elegans. Siden denne opdagelse i 1993 har forskere fundet hundredvis af mikroRNA'er i det menneskelige genom - nogle med lovende anvendelser, såsom behandling af kræft eller forebyggelse af hjertesygdomme.
Men indtil videre er ingen mikroRNA-baserede lægemidler blevet godkendt af U.S. Food and Drug Administration, et agentur, der fungerer som benchmark i mange lande, og industrien er i øjeblikket i en "lidt af en svag periode", ifølge Frank Slack, der studerer mikroRNA ved Beth Israel Deaconess Medical Center i Boston, Massachusetts.
Det kan dog snart ændre sig: "Potentialet er der. Teknologien bliver bedre," siger Slack. “Og opmærksomheden igennem nobelprisen er virkelig positiv – det vil vække interesse igen.”
Voksende ambitioner
Behandling af sygdom var ikke en prioritet for Slack, da han første gang stødte på mikroRNA'er i 1990'erne. På det tidspunkt arbejdede han i Garry Ruvkuns laboratorium på Massachusetts General Hospital i Boston, hvor han, Ruvkun og andre opdagede det næstkendte mikroRNA, kaldet let-7, også i nematoder 1. Ruvkun delte i år Nobelprisen i medicin med Victor Ambros fra University of Massachusetts Chan Medical School i Worcester.
I 1990'erne var forskere interesserede i mikroRNA'er, fordi de repræsenterede en ny måde at regulere genaktivitet på, sagde Slack. Men hans ambitioner voksede, da han og hans kolleger indså, at let-7 også var en del af det menneskelige genom 2 og potentielt kan hjælpe med at forebygge kræft 3. "Vi begyndte virkelig at tro, at dette kunne have medicinske anvendelser," siger Slack. "Det første kliniske forsøg kom meget hurtigt efter det."
Måske lidt for hurtigt, siger han.
Denne første undersøgelse testede et mikroRNA svarende til let-7 kaldet miR-34, som også havde potentialet til at afværge kræft. Undersøgelser af mus med lungekræft viste, at administration af et molekyle svarende til miR-34 tidligt i sygdommen kunne bremse tumorer 4. Men på det tidspunkt vidste forskerne lidt om, hvordan man pakker RNA-lægemidler for at undgå en farlig immunreaktion, eller hvordan man bedst afleverer dem til det rigtige sted i menneskekroppen.
Som følge heraf måtte klinikere indgive usædvanligt høje doser af mikroRNA i forsøgsdeltagernes blodbane. Dette udløste en immunreaktion, og fire mennesker døde. Studiet blev stoppet.
Skuffelser overalt
Siden de tidlige dage har forskere i den akademiske verden og industrien lært, hvordan man pakker eller modificerer RNA-molekyler, så de kan leveres sikkert og i lavere doser til specifikke organer, sagde Anastasia Khvorova, en kemisk biolog ved University of Massachusetts Chan Medical School.
Men miR-34-undersøgelsen var ikke den eneste skuffelse på vejen til at omdanne mikroRNA til et lægemiddel. En anden kom, da forskere ved Santaris Pharma i San Diego, Californien, testede en terapi, der havde til formål at reducere ekspressionen af et menneskeligt mikroRNA, der bruges af hepatitis C-virus til at inficere leverceller. De første resultater hos mennesker så ud til at være positive 5. "Det var en milepæl," siger Sakari Kauppinen, der studerer RNA-baseret medicin på Aalborg Universitet i København og arbejdede på holdet hos Santaris.
Mens forskerne fejrede det, annoncerede et andet firma, at det havde udviklet en mere konventionel behandling for hepatitis C. Santaris forlod mikroRNA-tilgange af frygt for ikke at være i stand til at konkurrere, sagde Slack.
På trods af disse falske start er der al mulig grund til at forvente, at mikroRNA-baserede lægemidler vil have deres øjeblik, siger Khvorova.
Forskere udvikler mikroRNA-terapier til behandling af epilepsi, fedme og kræft. Som et tegn på tillid til mikroRNA'er indvilligede lægemiddelfirmaet Novo Nordisk i Bagsværd, Danmark, i marts i at betale op til 1 milliard euro (1,1 milliard dollar) for at købe et firma kaldet Cardior Pharmaceuticals i Hannover, Tyskland. Cardior gennemfører et fase II-studie af en mikroRNA-hæmmer designet til at behandle hjertesvigt.
Kommer et vendepunkt?
En anden grund til at forvente succes for mikroRNA'er er, at andre RNA-baserede lægemidler er blevet godkendt og arbejder med en meget lignende mekanisme, siger Khvorova. Disse medikamenter, designet til at behandle tilstande som forhøjet kolesterol, er baseret på en teknik kaldet RNA-interferens, for at reducere aktiviteten af et målrettet gen. Men en forskel mellem dem og mikroRNA'er er, at mikroRNA'er produceres naturligt af kroppen og ofte påvirker aktiviteten af mange gener, tilføjer Khvorova. Det betyder, at omhyggelige laboratorieundersøgelser er nødvendige for at sikre, at hævning eller sænkning af et naturligt mikroRNA ikke forårsager uønskede bivirkninger.
I årenes løb har denne mængde af mikroRNA-data akkumuleret, siger Khvorova, og feltet er muligvis ved at være et vendepunkt. "Det halter, men det kommer," siger hun. "Jeg er overbevist om, at der er flere programmer, der sandsynligvis vil producere stoffer."
I mellemtiden vendte Slack, som har konsulteret for og grundlagt adskillige virksomheder involveret i udvikling af mikroRNA-terapier, tilbage til miR-34 år senere. Udstyret med bedre måder at levere behandlingen i kroppen på, håber han, at microRNAs evne til samtidig at påvirke flere gener, der er involveret i tumorforsvar, kunne hjælpe i særligt vanskelige at behandle kræftformer, såsom kræft i bugspytkirtlen.
"Jeg gav aldrig op," siger han.
-
Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).
-
Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86-89 (2000).
-
Johnson, S.M. et al. Cell 120, 635-647 (2005).
-
Trang, P. et al. Mol. Ther. 19, 1116-1122 (2011).
-
Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).