Τα MicroRNA και το βραβείο Νόμπελ: Θα είναι ποτέ χρήσιμα ως φάρμακα;

Τα MicroRNA και το βραβείο Νόμπελ: Θα είναι ποτέ χρήσιμα ως φάρμακα;

Βραβείο Νόμπελ: Έλεγξε. Ιατρική επανάσταση: Ανοιχτό ακόμα.

Χρειάστηκαν τριάντα χρόνια για να ανακαλύψει μια επιτροπή του βραβείου Νόμπελ μικροσκοπικά μόρια RNA Γονιδιακή δραστηριότητα ρυθμίζουν στα κύτταρα μας. Ωστόσο, η μετατροπή αυτών των συναρπαστικών «microRNAs» σε φάρμακα θα διαρκέσει ακόμη περισσότερο.

Στις 7 Οκτωβρίου απονεμήθηκε το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής απονεμήθηκε σε δύο επιστήμονες που ανέπτυξαν microRNA ανακαλύφθηκε και χαρακτηρίστηκε για πρώτη φορά στο νηματώδη Caenorhabditis elegans. Από εκείνη την ανακάλυψη το 1993, οι ερευνητές έχουν βρει εκατοντάδες microRNA στο ανθρώπινο γονιδίωμα - μερικά με πολλά υποσχόμενες εφαρμογές, όπως η θεραπεία του καρκίνου ή η πρόληψη καρδιακών παθήσεων.

Ωστόσο, μέχρι στιγμής, κανένα φάρμακο με βάση το microRNA δεν έχει εγκριθεί από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ, μια υπηρεσία που χρησιμεύει ως σημείο αναφοράς σε πολλές χώρες, και ο κλάδος βρίσκεται επί του παρόντος σε μια «αδύναμη περίοδο», σύμφωνα με τον Frank Slack, ο οποίος μελετά το microRNA στο Beth Israel Deaconess Medical Center στη Βοστώνη της Μασαχουσέτης.

Ωστόσο, αυτό θα μπορούσε σύντομα να αλλάξει: "Οι δυνατότητες είναι εκεί. Η τεχνολογία βελτιώνεται", λέει ο Slack. «Και η προσοχή το βραβείο Νόμπελ είναι πραγματικά θετικό – θα προκαλέσει ξανά ενδιαφέρον».

Αυξανόμενες φιλοδοξίες

Η θεραπεία της νόσου δεν ήταν προτεραιότητα για τον Slack όταν συνάντησε για πρώτη φορά microRNA στη δεκαετία του 1990. Εκείνη την εποχή, δούλευε στο εργαστήριο του Garry Ruvkun στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης στη Βοστώνη, όπου αυτός, ο Ruvkun και άλλοι ανακάλυψαν το δεύτερο γνωστό microRNA, που ονομάζεται let-7, επίσης σε νηματώδεις 1. Ο Ruvkun μοιράστηκε το Νόμπελ Ιατρικής φέτος με τον Victor Ambros από την Ιατρική Σχολή Chan του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης στο Worcester.

Στη δεκαετία του 1990, οι ερευνητές ενδιαφέρθηκαν για τα microRNA επειδή αντιπροσώπευαν έναν νέο τρόπο ρύθμισης της γονιδιακής δραστηριότητας, είπε ο Slack. Αλλά οι φιλοδοξίες του αυξήθηκαν όταν ο ίδιος και οι συνάδελφοί του συνειδητοποίησαν ότι το let-7 ήταν επίσης μέρος του ανθρώπινου γονιδιώματος 2 και θα μπορούσε ενδεχομένως να βοηθήσει στην πρόληψη του καρκίνου 3. «Αρχίσαμε πραγματικά να πιστεύουμε ότι αυτό θα μπορούσε να έχει ιατρικές εφαρμογές», λέει ο Slack. "Η πρώτη κλινική δοκιμή ήρθε πολύ γρήγορα μετά από αυτό."

Ίσως λίγο πολύ γρήγορα, λέει.

Αυτή η πρώτη μελέτη εξέτασε ένα microRNA παρόμοιο με το let-7 που ονομάζεται miR-34, το οποίο είχε επίσης τη δυνατότητα να αποτρέψει τον καρκίνο. Μελέτες σε ποντίκια με καρκίνο του πνεύμονα έδειξαν ότι η χορήγηση ενός μορίου παρόμοιου με το miR-34 στην αρχή της νόσου θα μπορούσε να επιβραδύνει τους όγκους 4. Αλλά σε εκείνο το σημείο, οι ερευνητές γνώριζαν ελάχιστα για το πώς να συσκευάζουν φάρμακα RNA για να αποφύγουν μια επικίνδυνη ανοσολογική αντίδραση ή πώς να τα παραδώσουν καλύτερα στο σωστό μέρος στο ανθρώπινο σώμα.

Ως αποτέλεσμα, οι κλινικοί γιατροί έπρεπε να χορηγήσουν ασυνήθιστα υψηλές δόσεις του microRNA στην κυκλοφορία του αίματος των συμμετεχόντων στη μελέτη. Αυτό προκάλεσε μια ανοσολογική αντίδραση και τέσσερα άτομα πέθαναν. Η μελέτη διακόπηκε.

Απογοητεύσεις παντού

Από εκείνες τις πρώτες μέρες, ερευνητές στον ακαδημαϊκό χώρο και τη βιομηχανία έμαθαν πώς να συσκευάζουν ή να τροποποιούν μόρια RNA έτσι ώστε να μπορούν να παραδοθούν με ασφάλεια και σε χαμηλότερες δόσεις σε συγκεκριμένα όργανα, δήλωσε η Anastasia Khvorova, χημική βιολόγος στην Ιατρική Σχολή Chan του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης.

Αλλά η μελέτη miR-34 δεν ήταν η μόνη απογοήτευση στην πορεία προς τη μετατροπή του microRNA σε φάρμακο. Ένα άλλο ήρθε όταν ερευνητές στο Santaris Pharma στο Σαν Ντιέγκο της Καλιφόρνια, δοκίμασαν μια θεραπεία με στόχο τη μείωση της έκφρασης ενός ανθρώπινου microRNA που χρησιμοποιείται από τον ιό της ηπατίτιδας C για τη μόλυνση των ηπατικών κυττάρων. Τα αρχικά αποτελέσματα σε ανθρώπους φάνηκαν να είναι θετικά 5. «Ήταν ένα ορόσημο», λέει ο Sakari Kauppinen, ο οποίος σπουδάζει ιατρική με βάση το RNA στο Πανεπιστήμιο Aalborg στην Κοπεγχάγη και εργάστηκε στην ομάδα του Santaris.

Ενώ οι ερευνητές πανηγύριζαν, μια άλλη εταιρεία ανακοίνωσε ότι είχε αναπτύξει μια πιο συμβατική θεραπεία για την ηπατίτιδα C. Ο Santaris εγκατέλειψε τις προσεγγίσεις microRNA από φόβο μήπως δεν μπορέσει να ανταγωνιστεί, είπε ο Slack.

Παρά αυτές τις λανθασμένες εκκινήσεις, υπάρχει κάθε λόγος να περιμένουμε ότι τα φάρμακα που βασίζονται σε microRNA θα έχουν τη στιγμή τους, λέει η Khvorova.

Οι ερευνητές αναπτύσσουν θεραπείες με microRNA για τη θεραπεία της επιληψίας, της παχυσαρκίας και του καρκίνου. Σε ένδειξη εμπιστοσύνης στα microRNA, η φαρμακευτική εταιρεία Novo Nordisk στο Bagsvaerd της Δανίας συμφώνησε τον Μάρτιο να πληρώσει έως και 1 δισεκατομμύριο ευρώ (1,1 δισεκατομμύρια δολάρια) για να αγοράσει μια εταιρεία που ονομάζεται Cardior Pharmaceuticals στο Ανόβερο της Γερμανίας. Η Cardior διεξάγει μια μελέτη Φάσης ΙΙ ενός αναστολέα microRNA που έχει σχεδιαστεί για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας.

Έρχεται σημείο καμπής;

Ένας άλλος λόγος για να περιμένουμε επιτυχία για τα microRNA είναι ότι άλλα φάρμακα που βασίζονται σε RNA έχουν εγκριθεί και λειτουργούν με έναν πολύ παρόμοιο μηχανισμό, λέει η Khvorova. Αυτά τα φάρμακα, που έχουν σχεδιαστεί για τη θεραπεία καταστάσεων όπως η υψηλή χοληστερόλη, βασίζονται σε μια τεχνική που ονομάζεται Παρεμβολή RNA, για τη μείωση της δραστηριότητας ενός στοχευόμενου γονιδίου. Ωστόσο, μια διαφορά μεταξύ αυτών και των microRNA είναι ότι τα microRNA παράγονται φυσικά από το σώμα και συχνά επηρεάζουν τη δραστηριότητα πολλών γονιδίων, προσθέτει η Khvorova. Αυτό σημαίνει ότι απαιτούνται προσεκτικές εργαστηριακές μελέτες για να διασφαλιστεί ότι η αύξηση ή η μείωση ενός φυσικού microRNA δεν προκαλεί ανεπιθύμητες παρενέργειες.

Με τα χρόνια, αυτό το σώμα δεδομένων microRNA έχει συσσωρευτεί, λέει η Khvorova, και το πεδίο μπορεί να πλησιάζει σε ένα οριακό σημείο. «Υστερεί, αλλά έρχεται», λέει. «Είμαι βέβαιος ότι υπάρχουν πολλά προγράμματα που είναι πιθανό να παράγουν φάρμακα».

Εν τω μεταξύ, ο Slack, ο οποίος έχει συμβουλευτεί και ιδρύσει πολλές εταιρείες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη θεραπειών microRNA, επέστρεψε στο miR-34 χρόνια αργότερα. Εξοπλισμένος με καλύτερους τρόπους για την παροχή της θεραπείας στο σώμα, ελπίζει ότι η ικανότητα του microRNA να επηρεάζει ταυτόχρονα πολλαπλά γονίδια που εμπλέκονται στην άμυνα του όγκου θα μπορούσε να βοηθήσει σε ιδιαίτερα δύσκολα αντιμετωπίσιμους καρκίνους, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος.

«Ποτέ δεν τα παράτησα», λέει.

1. Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

2. Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86–89 (2000).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

3. Johnson, S.M. et al. Cell 120, 635-647 (2005).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

4. Trang, Ρ. et αϊ. ΜοΙ. Εκεί. 19, 1116–1122 (2011).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

5. Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).

   Αρθρο  
   PubMed  
   Google Scholar  

Λήψη παραπομπών