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Los microARN y el Premio Nobel: ¿serán útiles algún día como medicamentos?
El Premio Nobel de microARN plantea preguntas: ¿Cuándo se utilizarán estos descubrimientos moleculares como fármacos?
Los microARN y el Premio Nobel: ¿serán útiles algún día como medicamentos?
Premio Nobel: tachado. Revolución médica: aún abierta.
Un comité del Premio Nobel tardó treinta años en descubrir diminutas moléculas de ARN Actividad genética regular en nuestras células. Sin embargo, convertir estos fascinantes “microARN” en fármacos llevará aún más tiempo.
El 7 de octubre se entregó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina otorgado a dos científicos que desarrollaron microARN descubierto y caracterizado por primera vez en el nematodo Caenorhabditis elegans. Desde ese descubrimiento en 1993, los investigadores han encontrado cientos de microARN en el genoma humano, algunos con aplicaciones prometedoras, como el tratamiento del cáncer o la prevención de enfermedades cardíacas.
Pero hasta ahora, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., una agencia que sirve como punto de referencia en muchos países, no ha aprobado ningún medicamento basado en microARN, y la industria se encuentra actualmente en un "período un poco débil", según Frank Slack, que estudia el microARN en el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston, Massachusetts.
Sin embargo, eso podría cambiar pronto: "El potencial está ahí. La tecnología está mejorando", afirma Slack. “Y la atención a través el premio nobel Es realmente positivo: volverá a despertar el interés”.
Ambiciones crecientes
El tratamiento de enfermedades no era una prioridad para Slack cuando encontró por primera vez los microARN en la década de 1990. En ese momento, estaba trabajando en el laboratorio de Garry Ruvkun en el Hospital General de Massachusetts en Boston, donde él, Ruvkun y otros descubrieron el segundo microARN conocido, llamado let-7, también en nematodos. 1. Ruvkun compartió el Premio Nobel de Medicina este año con Victor Ambros de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts en Worcester.
En la década de 1990, los investigadores estaban interesados en los microARN porque representaban una nueva forma de regular la actividad genética, dijo Slack. Pero sus ambiciones crecieron cuando él y sus colegas se dieron cuenta de que let-7 también formaba parte del genoma humano. 2 y potencialmente podría ayudar a prevenir el cáncer 3. "Realmente empezamos a pensar que esto podría tener aplicaciones médicas", dice Slack. "El primer ensayo clínico se realizó muy rápidamente después de eso".
Quizás demasiado rápido, dice.
Este primer estudio probó un microARN similar a let-7 llamado miR-34, que también tenía el potencial de protegerse del cáncer. Los estudios en ratones con cáncer de pulmón demostraron que la administración de una molécula similar a miR-34 en las primeras etapas de la enfermedad podría ralentizar los tumores 4. Pero en ese momento, los investigadores sabían poco sobre cómo empaquetar medicamentos de ARN para evitar una reacción inmune peligrosa o cómo administrarlos mejor en el lugar correcto del cuerpo humano.
Como resultado, los médicos tuvieron que administrar dosis inusualmente altas de microARN en el torrente sanguíneo de los participantes del estudio. Esto desencadenó una reacción inmune y cuatro personas murieron. El estudio fue detenido.
Decepciones por todas partes
Desde aquellos primeros días, los investigadores del mundo académico y de la industria han aprendido cómo empaquetar o modificar moléculas de ARN para que puedan administrarse de forma segura y en dosis más bajas a órganos específicos, dijo Anastasia Khvorova, bióloga química de la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts.
Pero el estudio miR-34 no fue la única decepción en el camino hacia convertir el microARN en un fármaco. Otro ocurrió cuando investigadores de Santaris Pharma en San Diego, California, probaron una terapia destinada a reducir la expresión de un microARN humano utilizado por el virus de la hepatitis C para infectar las células del hígado. Los resultados iniciales en humanos parecieron ser positivos. 5. "Fue un hito", afirma Sakari Kauppinen, que estudia medicina basada en ARN en la Universidad de Aalborg en Copenhague y trabajó en el equipo de Santaris.
Mientras los investigadores celebraban, otra empresa anunció que había desarrollado un tratamiento más convencional para la hepatitis C. Santaris abandonó los enfoques de microARN por miedo a no poder competir, dijo Slack.
A pesar de estos comienzos en falso, hay muchas razones para esperar que los medicamentos basados en microARN tengan su momento, dice Khvorova.
Los investigadores están desarrollando terapias con microARN para tratar la epilepsia, la obesidad y el cáncer. En una señal de confianza en los microARN, la empresa farmacéutica Novo Nordisk en Bagsvaerd, Dinamarca, acordó en marzo pagar hasta mil millones de euros (1.100 millones de dólares) para comprar una empresa llamada Cardior Pharmaceuticals en Hannover, Alemania. Cardior está llevando a cabo un estudio de fase II de un inhibidor de microARN diseñado para tratar la insuficiencia cardíaca.
¿Se acerca un punto de inflexión?
Otra razón para esperar el éxito de los microARN es que se han aprobado otros medicamentos basados en ARN que funcionan con un mecanismo muy similar, afirma Khvorova. Estos medicamentos, diseñados para tratar afecciones como el colesterol alto, se basan en una técnica llamada interferencia de ARN, para reducir la actividad de un gen objetivo. Sin embargo, una diferencia entre ellos y los microARN es que los microARN son producidos naturalmente por el cuerpo y, a menudo, influyen en la actividad de muchos genes, añade Khvorova. Esto significa que se necesitan estudios de laboratorio cuidadosos para garantizar que aumentar o disminuir un microARN natural no cause efectos secundarios no deseados.
A lo largo de los años, este conjunto de datos de microARN se ha acumulado, dice Khvorova, y el campo puede estar acercándose a un punto de inflexión. "Se está quedando atrás, pero está llegando", dice. "Estoy seguro de que hay varios programas que probablemente producirán medicamentos".
Mientras tanto, Slack, que ha sido consultor y fundó varias empresas involucradas en el desarrollo de terapias con microARN, regresó a miR-34 años después. Equipado con mejores formas de administrar el tratamiento en el cuerpo, espera que la capacidad del microARN para afectar simultáneamente a múltiples genes implicados en la defensa tumoral pueda ayudar en cánceres particularmente difíciles de tratar, como el cáncer de páncreas.
"Nunca me di por vencido", dice.
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