Suche
Mein Konto
MikroRNA-d ja Nobeli preemia: kas need on kunagi ravimitena kasulikud?
MikroRNA-de Nobeli preemia tekitab küsimusi: millal hakatakse neid molekulaarseid avastusi ravimitena kasutama?
MikroRNA-d ja Nobeli preemia: kas need on kunagi ravimitena kasulikud?
Nobeli preemia: märgitud. Meditsiinirevolutsioon: endiselt avatud.
Pisikeste RNA molekulide avastamiseks kulus Nobeli preemia komiteel kolmkümmend aastat Geeni aktiivsus reguleerida meie rakkudes. Nende põnevate "mikroRNA-de" muutmine ravimiteks võtab aga veelgi kauem aega.
7. oktoobril anti välja Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhind anti kahele teadlasele, kes töötasid välja mikroRNA-d avastati ja iseloomustati esmakordselt nematoodil Caenorhabditis elegans. Alates sellest avastamisest 1993. aastal on teadlased leidnud inimese genoomist sadu mikroRNA-sid – mõnel on paljutõotavad rakendused, näiteks vähi ravi või südamehaiguste ennetamine.
Kuid siiani ei ole USA Toidu- ja Ravimiamet, paljudes riikides etalonina tegutsev agentuur, heaks kiitnud ühtegi mikroRNA-l põhinevat ravimit ning Frank Slacki sõnul, kes uurib mikroRNA-d Beth Israel Deaconessi meditsiinikeskuses Bostonis, Massachusettsis, on tööstusharu praegu "nõrgal perioodil".
See võib aga peagi muutuda: "Potentsiaal on olemas. Tehnoloogia paraneb," ütleb Slack. "Ja tähelepanu läbi Nobeli preemia on tõesti positiivne – see äratab taas huvi.
Kasvavad ambitsioonid
Haiguste ravi ei olnud Slacki jaoks prioriteet, kui ta 1990. aastatel esimest korda mikroRNA-dega kokku puutus. Sel ajal töötas ta Garry Ruvkuni laboris Bostonis Massachusettsi üldhaiglas, kus ta koos Ruvkuniga ja teistega avastasid teise teadaoleva mikroRNA, nimega let-7, samuti nematoodides. 1. Ruvkun jagas sel aastal Nobeli meditsiiniauhinda Victor Ambrosega Massachusettsi ülikooli Chani meditsiinikoolist Worcesteris.
Slack ütles, et 1990. aastatel tundsid teadlased huvi mikroRNA-de vastu, kuna need kujutasid endast uut viisi geenide aktiivsuse reguleerimiseks. Kuid tema ambitsioonid kasvasid, kui ta ja ta kolleegid mõistsid, et let-7 on samuti osa inimese genoomist 2 ja võib potentsiaalselt aidata ennetada vähki 3. "Hakkasime tõesti mõtlema, et sellel võib olla meditsiinilisi rakendusi, " ütleb Slack. "Esimene kliiniline uuring tuli pärast seda väga kiiresti."
Võib-olla natuke liiga kiiresti, ütleb ta.
Selles esimeses uuringus testiti let-7-ga sarnast mikroRNA-d nimega miR-34, millel oli samuti potentsiaal vähki ära hoida. Uuringud kopsuvähiga hiirtega näitasid, et miR-34-ga sarnase molekuli manustamine haiguse alguses võib aeglustada kasvajate teket 4. Kuid sel hetkel teadsid teadlased vähe sellest, kuidas RNA-ravimeid pakendada, et vältida ohtlikku immuunreaktsiooni või kuidas need kõige paremini inimkehas õigesse kohta toimetada.
Selle tulemusena pidid arstid uuringus osalejate vereringesse manustama ebatavaliselt suuri mikroRNA annuseid. See vallandas immuunreaktsiooni ja neli inimest suri. Uuring peatati.
Pettumused kõikjal
Alates nendest algusaegadest on akadeemiliste ringkondade ja tööstuse teadlased õppinud, kuidas RNA molekule pakendada või modifitseerida nii, et neid saaks ohutult ja väiksemates annustes konkreetsetesse organitesse toimetada, ütles Massachusettsi ülikooli Chani meditsiinikooli keemiabioloog Anastasia Khvorova.
Kuid miR-34 uuring ei olnud ainus pettumus teel mikroRNA muutmisel ravimiks. Teine juhtum tuli siis, kui Californias San Diegos asuva Santaris Pharma teadlased katsetasid ravi, mille eesmärk oli vähendada C-hepatiidi viiruse poolt maksarakkude nakatamiseks kasutatava inimese mikroRNA ekspressiooni. Esialgsed tulemused inimestel näisid olevat positiivsed 5. "See oli verstapost," ütleb Sakari Kauppinen, kes õpib Kopenhaagenis Aalborgi ülikoolis RNA-põhist meditsiini ja töötas Santarises meeskonnas.
Teadlaste tähistamise ajal teatas teine ettevõte, et on välja töötanud tavapärasema C-hepatiidi ravi. Santaris loobus mikroRNA-meetoditest, kartes, et ei suuda konkureerida, ütles Slack.
Vaatamata nendele valekäivitustele on põhjust eeldada, et mikroRNA-põhistel ravimitel on oma hetk, ütleb Khvorova.
Teadlased töötavad välja mikroRNA-teraapiaid epilepsia, rasvumise ja vähi raviks. Usalduse märgiks mikroRNA-de vastu nõustus Taanis Bagsvaerdis asuv ravimifirma Novo Nordisk märtsis maksma kuni 1 miljard eurot (1,1 miljardit dollarit), et osta Saksamaal Hannoveris asuv ettevõte nimega Cardior Pharmaceuticals. Cardior viib läbi südamepuudulikkuse raviks mõeldud mikroRNA inhibiitori II faasi uuringut.
Kas pöördepunkt on tulemas?
Veel üks põhjus, miks mikroRNA-de puhul edu oodata, on see, et teised RNA-põhised ravimid on heaks kiidetud ja töötavad väga sarnase mehhanismiga, ütleb Khvorova. Need ravimid, mis on ette nähtud selliste seisundite raviks nagu kõrge kolesteroolitase, põhinevad tehnikal, mida nimetatakse RNA interferents, et vähendada sihtgeeni aktiivsust. Üks erinevus nende ja mikroRNA-de vahel on aga see, et mikroRNA-sid toodab keha loomulikult ja need mõjutavad sageli paljude geenide aktiivsust, lisab Khvorova. See tähendab, et hoolikad laboratoorsed uuringud on vajalikud tagamaks, et loodusliku mikroRNA tõstmine või langetamine ei põhjusta soovimatuid kõrvalmõjusid.
Aastate jooksul on see mikroRNA andmete kogum kogunenud, ütleb Khvorova, ja valdkond võib läheneda murdepunktile. "See on maha jäänud, kuid see tuleb," ütleb ta. "Olen kindel, et on mitmeid programme, mis tõenäoliselt toodavad ravimeid."
Vahepeal naasis Slack, kes on konsulteerinud ja asutanud mitmeid mikroRNA-teraapiate väljatöötamisega seotud ettevõtteid, miR-34 aastat hiljem. Varustatud paremate viisidega kehas ravimiseks, loodab ta, et mikroRNA võime samaaegselt mõjutada mitut kasvaja kaitses osalevat geeni võib aidata eriti raskesti ravitavate vähivormide, näiteks kõhunäärmevähi korral.
"Ma ei andnud kunagi alla," ütleb ta.
-
Reinhart, B.J. et al. Nature, 403, 901-906 (2000).
-
Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86–89 (2000).
-
Johnson, S.M. et al. Cell, 120, 635–647 (2005).
-
Trang, P. et al. Mol. Seal. 19, 1116–1122 (2011).
-
Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).