Suche
Mein Konto
MicroRNAs og Nobelprisen: Vil de noen gang være nyttige som medisiner?
Nobelprisen for mikroRNA reiser spørsmål: Når vil disse molekylære oppdagelsene bli brukt som medikamenter?
MicroRNAs og Nobelprisen: Vil de noen gang være nyttige som medisiner?
Nobelpris: Krysset av. Medisinsk revolusjon: Fortsatt åpen.
Det tok tretti år før en nobelpriskomité oppdaget små RNA-molekyler Genaktivitet regulere i cellene våre. Imidlertid vil det ta enda lengre tid å konvertere disse fascinerende "mikroRNAene" til medisiner.
7. oktober ble Nobelprisen i fysiologi eller medisin delt ut tildelt to forskere som utviklet mikroRNA oppdaget og karakterisert for første gang i nematoden Caenorhabditis elegans. Siden den oppdagelsen i 1993 har forskere funnet hundrevis av mikroRNA-er i det menneskelige genomet - noen med lovende bruksområder, som å behandle kreft eller forebygge hjertesykdom.
Men foreløpig har ingen mikroRNA-baserte legemidler blitt godkjent av U.S. Food and Drug Administration, et byrå som fungerer som en målestokk i mange land, og industrien er for tiden inne i en «litt av en svak periode», ifølge Frank Slack, som studerer mikroRNA ved Beth Israel Deaconess Medical Center i Boston, Massachusetts.
Det kan imidlertid snart endre seg: "potensialet er der. Teknologien blir bedre," sier Slack. «Og oppmerksomheten gjennom nobelprisen er veldig positivt – det vil vekke interesse igjen.»
Økende ambisjoner
Behandling av sykdom var ikke en prioritet for Slack da han først kom over mikroRNA på 1990-tallet. På den tiden jobbet han i Garry Ruvkuns laboratorium ved Massachusetts General Hospital i Boston, hvor han, Ruvkun og andre oppdaget det nest kjente mikroRNA, kalt let-7, også i nematoder 1. Ruvkun delte Nobelprisen i medisin i år med Victor Ambros fra University of Massachusetts Chan Medical School i Worcester.
På 1990-tallet var forskere interessert i mikroRNA fordi de representerte en ny måte å regulere genaktivitet på, sa Slack. Men ambisjonene hans vokste da han og kollegene innså at let-7 også var en del av det menneskelige genomet 2 og kan potensielt bidra til å forhindre kreft 3. "Vi begynte virkelig å tenke at dette kunne ha medisinske anvendelser," sier Slack. "Den første kliniske studien kom veldig raskt etter det."
Kanskje litt for fort, sier han.
Denne første studien testet et mikroRNA som ligner let-7 kalt miR-34, som også hadde potensial til å avverge kreft. Studier på mus med lungekreft viste at administrering av et molekyl som ligner på miR-34 tidlig i sykdommen kunne bremse svulster 4. Men på det tidspunktet visste forskerne lite om hvordan de skulle pakke RNA-medisiner for å unngå en farlig immunreaksjon eller hvordan de best kunne levere dem til rett sted i menneskekroppen.
Som et resultat måtte klinikere administrere uvanlig høye doser av mikroRNA i blodet til studiedeltakerne. Dette utløste en immunreaksjon og fire personer døde. Studiet ble stoppet.
Skuffelser overalt
Siden de tidlige dagene har forskere i akademia og industri lært å pakke eller modifisere RNA-molekyler slik at de kan leveres trygt og i lavere doser til spesifikke organer, sa Anastasia Khvorova, en kjemisk biolog ved University of Massachusetts Chan Medical School.
Men miR-34-studien var ikke den eneste skuffelsen på veien til å gjøre mikroRNA om til et medikament. En annen kom da forskere ved Santaris Pharma i San Diego, California, testet en terapi rettet mot å redusere uttrykket av et menneskelig mikroRNA som brukes av hepatitt C-viruset til å infisere leverceller. De første resultatene hos mennesker så ut til å være positive 5. "Det var en milepæl," sier Sakari Kauppinen, som studerer RNA-basert medisin ved Aalborg Universitet i København og jobbet i teamet ved Santaris.
Mens forskerne feiret, annonserte et annet selskap at det hadde utviklet en mer konvensjonell behandling for hepatitt C. Santaris forlot mikroRNA-tilnærminger av frykt for ikke å være i stand til å konkurrere, sa Slack.
Til tross for disse falske startene, er det all grunn til å forvente at mikroRNA-baserte legemidler vil ha sitt øyeblikk, sier Khvorova.
Forskere utvikler mikroRNA-terapier for å behandle epilepsi, fedme og kreft. Som et tegn på tillit til mikroRNA, gikk legemiddelselskapet Novo Nordisk i Bagsværd, Danmark, i mars med på å betale opptil 1 milliard euro (1,1 milliard dollar) for å kjøpe et selskap kalt Cardior Pharmaceuticals i Hannover, Tyskland. Cardior gjennomfører en fase II-studie av en mikroRNA-hemmer designet for å behandle hjertesvikt.
Kommer et vendepunkt?
En annen grunn til å forvente suksess for mikroRNA er at andre RNA-baserte legemidler har blitt godkjent og fungerer med en veldig lignende mekanisme, sier Khvorova. Disse medisinene, designet for å behandle tilstander som høyt kolesterol, er basert på en teknikk som kalles RNA-interferens, for å redusere aktiviteten til et målrettet gen. En forskjell mellom dem og mikroRNA er imidlertid at mikroRNA produseres naturlig av kroppen og ofte påvirker aktiviteten til mange gener, legger Khvorova til. Dette betyr at nøye laboratoriestudier er nødvendige for å sikre at heving eller senking av et naturlig mikroRNA ikke forårsaker uønskede bivirkninger.
Gjennom årene har denne mengden av mikroRNA-data samlet seg, sier Khvorova, og feltet kan nærme seg et vippepunkt. "Det henger etter, men det kommer," sier hun. "Jeg er sikker på at det er flere programmer som sannsynligvis vil produsere narkotika."
I mellomtiden kom Slack, som har konsultert for og grunnla flere selskaper involvert i utvikling av mikroRNA-terapier, tilbake til miR-34 år senere. Utstyrt med bedre måter å levere behandlingen i kroppen på, håper han at mikroRNAs evne til å påvirke flere gener som er involvert i svulstforsvaret samtidig kan hjelpe ved spesielt vanskelig å behandle kreftformer, som kreft i bukspyttkjertelen.
Jeg ga aldri opp, sier han.
-
Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).
-
Pasquinelli, A.E. et al. Nature 408, 86–89 (2000).
-
Johnson, S.M. et al. Cell 120, 635–647 (2005).
-
Trang, P. et al. Mol. Ther. 19, 1116–1122 (2011).
-
Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).