MikroRNA a Nobelova cena: Budú niekedy užitočné ako lieky?

MikroRNA a Nobelova cena: Budú niekedy užitočné ako lieky?

Nobelova cena: začiarknuté. Lekárska revolúcia: Stále otvorená.

Trvalo tridsať rokov, kým výbor udeľujúci Nobelovu cenu objavil drobné molekuly RNA Génová aktivita regulovať v našich bunkách. Premena týchto fascinujúcich „mikroRNA“ na lieky však bude trvať ešte dlhšie.

7. októbra bola udelená Nobelova cena za fyziológiu a medicínu udelená dvom vedcom, ktorí vyvinuli mikroRNA objavil a prvýkrát charakterizoval u háďatka Caenorhabditis elegans. Od tohto objavu v roku 1993 výskumníci našli v ľudskom genóme stovky mikroRNA - niektoré so sľubnými aplikáciami, ako je liečba rakoviny alebo prevencia srdcových chorôb.

Doteraz však žiadne lieky na báze mikroRNA neboli schválené americkým Úradom pre potraviny a liečivá, agentúrou, ktorá slúži ako referenčná hodnota v mnohých krajinách, a podľa Franka Slacka, ktorý študuje mikroRNA v Beth Israel Deaconess Medical Center v Bostone, Massachusetts, sa tento priemysel momentálne nachádza v „trochu slabom období“.

To by sa však mohlo čoskoro zmeniť: "Potenciál tu je. Technológia sa zlepšuje," hovorí Slack. "A pozornosť cez Nobelovu cenu je skutočne pozitívny – opäť vzbudí záujem.“

Rastúce ambície

Liečba chorôb nebola pre Slacka prioritou, keď sa prvýkrát stretol s mikroRNA v 90. rokoch. V tom čase pracoval v laboratóriu Garryho Ruvkuna v Massachusetts General Hospital v Bostone, kde spolu s Ruvkunom a ďalšími objavili druhú známu mikroRNA, nazývanú let-7, tiež u háďatiek. 1. Ruvkun sa tento rok podelil o Nobelovu cenu za medicínu s Victorom Ambrosom z University of Massachusetts Chan Medical School vo Worcesteri.

V deväťdesiatych rokoch sa výskumníci zaujímali o mikroRNA, pretože predstavovali nový spôsob regulácie génovej aktivity, povedal Slack. Jeho ambície však vzrástli, keď si so svojimi kolegami uvedomil, že let-7 je tiež súčasťou ľudského genómu 2 a môže potenciálne pomôcť predchádzať rakovine 3. "Naozaj sme si začali myslieť, že by to mohlo mať medicínske využitie," hovorí Slack. "Prvá klinická skúška prišla veľmi rýchlo potom."

Možno trochu príliš rýchlo, hovorí.

Táto prvá štúdia testovala mikroRNA podobnú let-7 s názvom miR-34, ktorá mala tiež potenciál odvrátiť rakovinu. Štúdie na myšiach s rakovinou pľúc ukázali, že podávanie molekuly podobnej miR-34 na začiatku ochorenia môže spomaliť nádory 4. V tom čase však vedci vedeli len málo o tom, ako zabaliť lieky RNA, aby sa vyhli nebezpečnej imunitnej reakcii, alebo ako ich čo najlepšie dopraviť na správne miesto v ľudskom tele.

V dôsledku toho museli lekári podávať nezvyčajne vysoké dávky mikroRNA do krvného obehu účastníkov štúdie. To vyvolalo imunitnú reakciu a štyria ľudia zomreli. Štúdia bola zastavená.

Všade samé sklamania

Od tých prvých dní sa vedci z akademickej obce a priemyslu naučili, ako zabaliť alebo upraviť molekuly RNA tak, aby ich bolo možné bezpečne a v nižších dávkach doručiť do konkrétnych orgánov, povedala Anastasia Khvorova, chemická biologička z University of Massachusetts Chan Medical School.

Štúdia miR-34 však nebola jediným sklamaním na ceste k premene mikroRNA na liek. Ďalší prišiel, keď výskumníci zo Santaris Pharma v San Diegu v Kalifornii testovali terapiu zameranú na zníženie expresie ľudskej mikroRNA používanej vírusom hepatitídy C na infikovanie pečeňových buniek. Počiatočné výsledky u ľudí sa zdali byť pozitívne 5. "Bol to míľnik," hovorí Sakari Kauppinen, ktorá študuje medicínu založenú na RNA na Aalborgskej univerzite v Kodani a pracovala v tíme v Santaris.

Zatiaľ čo vedci oslavovali, iná spoločnosť oznámila, že vyvinula konvenčnejšiu liečbu hepatitídy C. Santaris opustil prístupy microRNA zo strachu, že nebude schopný konkurovať, povedal Slack.

Napriek týmto falošným začiatkom existuje dôvod očakávať, že lieky na báze mikroRNA budú mať svoj čas, hovorí Khvorova.

Výskumníci vyvíjajú mikroRNA terapie na liečbu epilepsie, obezity a rakoviny. Na znak dôvery v mikroRNA sa farmaceutická spoločnosť Novo Nordisk v Bagsvaerd v Dánsku v marci zaviazala zaplatiť až 1 miliardu eur (1,1 miliardy dolárov) za kúpu spoločnosti s názvom Cardior Pharmaceuticals v nemeckom Hannoveri. Spoločnosť Cardior vykonáva štúdiu fázy II o inhibítore mikroRNA určenom na liečbu srdcového zlyhania.

Prichádza zlom?

Ďalším dôvodom na očakávanie úspechu mikroRNA je, že iné lieky na báze RNA boli schválené a fungujú s veľmi podobným mechanizmom, hovorí Khvorova. Tieto lieky, určené na liečbu stavov, ako je vysoký cholesterol, sú založené na technike tzv RNA interferencia na zníženie aktivity cieleného génu. Jeden rozdiel medzi nimi a mikroRNA je však v tom, že mikroRNA sú produkované prirodzene v tele a často ovplyvňujú aktivitu mnohých génov, dodáva Khvorova. To znamená, že sú potrebné starostlivé laboratórne štúdie, aby sa zabezpečilo, že zvýšenie alebo zníženie prirodzenej mikroRNA nespôsobí nežiaduce vedľajšie účinky.

V priebehu rokov sa tento súbor údajov o mikroRNA nahromadil, hovorí Khvorova, a pole sa môže blížiť k bodu zlomu. "Zaostáva, ale prichádza," hovorí. "Som presvedčený, že existuje niekoľko programov, ktoré pravdepodobne vyrábajú drogy."

Medzitým sa Slack, ktorý konzultoval a založil niekoľko spoločností zaoberajúcich sa vývojom mikroRNA terapií, vrátil k miR-34 po rokoch. Vybavený lepšími spôsobmi, ako dodávať liečbu v tele, dúfa, že schopnosť mikroRNA súčasne ovplyvňovať viaceré gény zapojené do obrany nádoru by mohla pomôcť pri obzvlášť ťažko liečiteľných rakovinách, ako je rakovina pankreasu.

"Nikdy som sa nevzdal," hovorí.

1. Reinhart, B. J. a kol. Nature 403, 901-906 (2000).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

2. Pasquinelli, A. E. a kol. Nature 408, 86-89 (2000).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

3. Johnson, S.M. a kol. Cell 120, 635-647 (2005).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

4. Trang, P. a kol. Mol. Ther. 19, 1116 – 1122 (2011).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

5. Janssen, H.L.A. a kol. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).

   Článok  
   PubMed  
   Študovňa Google  

Stiahnite si referencie