Suche
Mein Konto
MikroRNA in Nobelova nagrada: Bodo kdaj uporabne kot zdravila?
Nobelova nagrada za mikroRNA odpira vprašanja: Kdaj bodo ta molekularna odkritja uporabljena kot zdravila?
MikroRNA in Nobelova nagrada: Bodo kdaj uporabne kot zdravila?
Nobelova nagrada: odkljukano. Medicinska revolucija: Še vedno odprta.
Trideset let je trajalo, da je komisija za Nobelovo nagrado odkrila drobne molekule RNK Genska aktivnost uravnavajo v naših celicah. Vendar bo pretvorba teh fascinantnih "mikroRNA" v zdravila trajala še dlje.
7. oktobra je bila podeljena Nobelova nagrada za fiziologijo in medicino podeljena dvema znanstvenikoma, ki sta razvila mikroRNA prvič odkrit in karakteriziran pri ogorčici Caenorhabditis elegans. Od tega odkritja leta 1993 so raziskovalci našli na stotine mikroRNK v človeškem genomu – nekatere z obetavno uporabo, kot je zdravljenje raka ali preprečevanje bolezni srca.
Vendar doslej nobeno zdravilo na osnovi mikroRNA ni odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila, agencija, ki služi kot merilo v mnogih državah, in industrija je trenutno v "malo šibkem obdobju", pravi Frank Slack, ki preučuje mikroRNA v medicinskem centru Beth Israel Deaconess v Bostonu v Massachusettsu.
Vendar bi se to lahko kmalu spremenilo: "Potencial je tam. Tehnologija se izboljšuje," pravi Slack. »In pozornost skozi Nobelovo nagrado je res pozitiven – spet bo vzbudil zanimanje.”
Rastoče ambicije
Zdravljenje bolezni za Slacka ni bilo prednostna naloga, ko je v devetdesetih letih prejšnjega stoletja prvič naletel na mikroRNA. Takrat je delal v laboratoriju Garryja Ruvkuna v Splošni bolnišnici Massachusetts v Bostonu, kjer je on, Ruvkun in drugi odkril drugo znano mikroRNA, imenovano let-7, prav tako v nematodah. 1. Ruvkun si je letos Nobelovo nagrado za medicino delil z Victorjem Ambrosom z medicinske fakultete Univerze Massachusetts Chan v Worcestru.
V devetdesetih letih prejšnjega stoletja so se raziskovalci zanimali za mikroRNA, ker so predstavljale nov način za uravnavanje genske aktivnosti, je dejal Slack. Toda njegove ambicije so se povečale, ko je s kolegi spoznal, da je let-7 tudi del človeškega genoma 2 in lahko potencialno pomaga pri preprečevanju raka 3. "Res smo začeli razmišljati, da bi to lahko imelo medicinske aplikacije," pravi Slack. "Prvo klinično preskušanje je prišlo zelo hitro za tem."
Morda malo prehitro, pravi.
Ta prva študija je testirala mikroRNA, podobno let-7, imenovano miR-34, ki je imela tudi potencial za zaščito pred rakom. Študije na miših s pljučnim rakom so pokazale, da lahko dajanje molekule, podobne miR-34 zgodaj v bolezni, upočasni tumorje 4. Toda na tej točki so raziskovalci vedeli le malo o tem, kako pakirati zdravila RNA, da bi se izognili nevarni imunski reakciji, ali kako jih najbolje dostaviti na pravo mesto v človeškem telesu.
Posledično so morali zdravniki dajati nenavadno visoke odmerke mikroRNA v krvni obtok udeležencev študije. To je sprožilo imunski odziv in štiri osebe so umrle. Študija je bila ustavljena.
Povsod razočaranja
Od teh zgodnjih dni so se raziskovalci v akademskih krogih in industriji naučili, kako zapakirati ali modificirati molekule RNA, tako da jih je mogoče varno in v nižjih odmerkih dostaviti določenim organom, je povedala Anastasia Khvorova, kemijska biologinja na medicinski šoli Chan Univerze v Massachusettsu.
Toda študija miR-34 ni bila edino razočaranje na poti do spreminjanja mikroRNA v zdravilo. Drugo se je zgodilo, ko so raziskovalci Santaris Pharma v San Diegu v Kaliforniji preizkusili terapijo, katere cilj je zmanjšati izražanje človeške mikroRNA, ki jo virus hepatitisa C uporablja za okužbo jetrnih celic. Začetni rezultati pri ljudeh so bili videti pozitivni 5. »To je bil mejnik,« pravi Sakari Kauppinen, ki študira medicino, ki temelji na RNK, na Univerzi Aalborg v Kopenhagnu in je delal v ekipi pri Santarisu.
Medtem ko so raziskovalci proslavljali, je drugo podjetje objavilo, da je razvilo bolj konvencionalno zdravljenje hepatitisa C. Santaris je opustil pristope mikroRNA zaradi strahu, da ne bo mogel tekmovati, je dejal Slack.
Kljub tem napačnim začetkom obstajajo vsi razlogi za pričakovanje, da bodo zdravila, ki temeljijo na mikroRNK, imela svoj trenutek, pravi Khvorova.
Raziskovalci razvijajo terapije z mikroRNA za zdravljenje epilepsije, debelosti in raka. V znak zaupanja v mikroRNK se je farmacevtsko podjetje Novo Nordisk iz Bagsvaerda na Danskem marca strinjalo, da bo plačalo do 1 milijarde evrov (1,1 milijarde USD) za nakup podjetja Cardior Pharmaceuticals v Hannovru v Nemčiji. Cardior izvaja študijo II. faze zaviralca mikroRNA, namenjenega zdravljenju srčnega popuščanja.
Prihaja prelomnica?
Še en razlog za pričakovanje uspeha mikroRNK je, da so bila druga zdravila na osnovi RNK odobrena in delujejo z zelo podobnim mehanizmom, pravi Khvorova. Ta zdravila, namenjena zdravljenju stanj, kot je visok holesterol, temeljijo na tehniki, imenovani motnje RNA, za zmanjšanje aktivnosti ciljnega gena. Vendar pa je ena razlika med njimi in mikroRNA ta, da mikroRNA proizvaja naravno telo in pogosto vplivajo na aktivnost številnih genov, dodaja Khvorova. To pomeni, da so potrebne natančne laboratorijske študije za zagotovitev, da zvišanje ali znižanje naravne mikroRNA ne povzroči neželenih stranskih učinkov.
Skozi leta se je to telo podatkov mikroRNK nabralo, pravi Khvorova, in področje se morda bliža prelomni točki. "Zaostaja, a prihaja," pravi. "Prepričan sem, da obstaja več programov, ki bodo verjetno proizvajali droge."
Medtem se je Slack, ki je svetoval in ustanovil več podjetij, vključenih v razvoj terapij mikroRNA, vrnil k miR-34 let pozneje. Opremljen z boljšimi načini za zagotavljanje zdravljenja v telesu, upa, da bi sposobnost mikroRNK, da hkrati vpliva na več genov, vključenih v obrambo tumorja, lahko pomagala pri raku, ki ga je še posebej težko zdraviti, kot je rak trebušne slinavke.
"Nikoli nisem obupal," pravi.
-
Reinhart, B.J. et al. Nature 403, 901-906 (2000).
-
Pasquinelli, A.E. et al. Narava 408, 86–89 (2000).
-
Johnson, S.M. et al. Cell 120, 635–647 (2005).
-
Trang, P. et al. Mol. Ther. 19, 1116–1122 (2011).
-
Janssen, H.L.A. et al. New Engl J Med 368, 1685–1694 (2013).