MicroRNA 和诺贝尔奖：它们能用作药物吗？

MicroRNA 和诺贝尔奖：它们能用作药物吗？

诺贝尔奖：勾掉。医学革命：仍然开放。

诺贝尔奖委员会花了三十年才发现微小的RNA分子 基因活性 在我们的细胞中进行调节。然而，将这些令人着迷的“microRNA”转化为药物需要更长的时间。

10月7日诺贝尔生理学或医学奖颁发 授予两位开发 microRNA 的科学家 首次在秀丽隐杆线虫中发现并表征。自 1993 年这一发现以来，研究人员在人类基因组中发现了数百种 microRNA，其中一些具有广阔的应用前景，例如治疗癌症或预防心脏病。

但到目前为止，还没有基于 microRNA 的药物获得美国食品和药物管理局（该机构是许多国家的基准机构）的批准，该行业目前正处于“疲软时期”，马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心研究 microRNA 的 Frank Slack 表示。

然而，这种情况可能很快就会改变：“潜力就在那里。技术正在进步，”斯莱克说。 “并且通过关注 诺贝尔奖 确实很积极——它将再次激发人们的兴趣。”

不断增长的野心

当 Slack 在 20 世纪 90 年代第一次接触到 microRNA 时，治疗疾病并不是他的首要任务。当时，他正在波士顿马萨诸塞州总医院的 Garry Ruvkun 实验室工作，在那里他和 Ruvkun 等人在线虫中发现了第二个已知的 microRNA，称为 let-7。 1 。鲁夫昆与伍斯特马萨诸塞大学陈医学院的维克多·安布罗斯分享了今年的诺贝尔医学奖。

Slack 说，20 世纪 90 年代，研究人员对 microRNA 很感兴趣，因为它们代表了一种调节基因活性的新方法。但当他和他的同事意识到 let-7 也是人类基因组的一部分时，他的野心变得更大 2 并可能有助于预防癌症 3 。 “我们真的开始认为这可能有医疗应用，”斯莱克说。 “此后很快就进行了第一次临床试验。”

他说，也许有点太快了。

第一项研究测试了一种类似于 let-7 的 microRNA，称为 miR-34，它也具有预防癌症的潜力。对患有肺癌的小鼠进行的研究表明，在疾病早期给予类似于 miR-34 的分子可以减缓肿瘤的生长 4 。但当时，研究人员对如何包装 RNA 药物以避免危险的免疫反应或如何最好地将它们输送到人体内的正确位置知之甚少。

因此，临床医生必须将异常高剂量的 microRNA 注入研究参与者的血液中。这引发了免疫反应，导致四人死亡。研究停止了。

到处都是失望

马萨诸塞大学陈医学院的化学生物学家阿纳斯塔西娅·赫沃洛娃 (Anastasia Khvorova) 表示，从早期开始，学术界和工业界的研究人员就已经学会了如何包装或修饰 RNA 分子，以便能够以较低的剂量安全地将它们输送到特定器官。

但 miR-34 研究并不是将 microRNA 转化为药物的唯一令人失望的研究。加利福尼亚州圣地亚哥 Santaris Pharma 的研究人员测试了一种疗法，旨在减少丙型肝炎病毒感染肝细胞所用的人类 microRNA 的表达。人类的初步结果似乎是积极的 5 。 “这是一个里程碑，”在哥本哈根奥尔堡大学研究 RNA 医学并在 Santaris 团队工作的 Sakari Kauppinen 说。

当研究人员正在庆祝时，另一家公司宣布它已经开发出一种更传统的丙型肝炎治疗方法。Santaris 表示，由于担心无法竞争，Santaris 放弃了 microRNA 方法。

Khvorova 说，尽管有这些错误的开始，但我们完全有理由相信基于 microRNA 的药物将会大放异彩。

研究人员正在开发 microRNA 疗法来治疗癫痫、肥胖症和癌症。为了表达对 microRNA 的信心，位于丹麦 Bagsvaerd 的制药公司诺和诺德 (Novo Nordisk) 今年 3 月同意支付高达 10 亿欧元（11 亿美元）收购位于德国汉诺威的一家名为 Cardior Pharmaceuticals 的公司。 Cardior 正在进行一项旨在治疗心力衰竭的 microRNA 抑制剂的 II 期研究。

拐点即将来临？

Khvorova 说，预期 microRNA 取得成功的另一个原因是其他基于 RNA 的药物已经获得批准，并且以非常相似的机制发挥作用。这些药物旨在治疗高胆固醇等疾病，基于一种称为 RNA干扰 ，以降低目标基因的活性。然而，它们与 microRNA 之间的一个区别是，microRNA 是由人体自然产生的，并且经常影响许多基因的活性，Khvorova 补充道。这意味着需要进行仔细的实验​​室研究，以确保提高或降低天然 microRNA 不会导致不必要的副作用。

Khvorova 说，多年来，microRNA 数据不断积累，该领域可能正接近一个临界点。 “它虽然落后了，但它正在到来，”她说。 “我相信有几个项目可能会生产药物。”

与此同时，Slack 曾为多家参与开发 microRNA 疗法的公司提供咨询并创立过，几年后又回到了 miR-34。有了更好的方法在体内进行治疗，他希望 microRNA 同时影响参与肿瘤防御的多个基因的能力可以帮助治疗特别难以治疗的癌症，例如胰腺癌。

“我从未放弃，”他说。

1. 莱因哈特，B.J. 等人。自然 403, 901-906 (2000)。

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2. 帕斯奎内利，A.E.等人。自然 408, 86–89 (2000)。

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3. 约翰逊，S.M.等人。细胞 120, 635–647 (2005)。

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4. Trang，P.等人。摩尔。瑟尔。 19, 1116–1122 (2011)。

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5. 詹森，H.L.A.等人。新英格兰医学杂志 368, 1685–1694 (2013)。

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