Vallankumouksellinen skitsofrenian lääke on saanut Yhdysvaltojen hyväksynnän

Vallankumouksellinen skitsofrenian lääke on saanut Yhdysvaltojen hyväksynnän

Ensimmäinen skitsofrenia - Vuosikymmeniä jatkunut lääkitys uudella vaikutusmekanismilla sai tänään Yhdysvaltain viranomaisten hyväksynnän. Tämä hyväksyntä tarjoaa toivoa psykoosilääkkeestä, joka voi olla tehokkaampi ja paremmin siedettävä kuin nykyiset hoidot.

Lääke, joka tunnetaan nimellä KarXT, kohdistuu aivojen proteiineihin, joita kutsutaan nimellä muskariinireseptorit tunnetaan ja välittävät välittäjäainesignaaleja hermosolujen ja muiden solujen välillä. Näiden reseptorien aktivointi vaimentaa kemikaalin vapautumista Dopamiini, hermoston viestiaine, joka on keskeinen... tyypillisiä skitsofrenian oireita, kuten hallusinaatioita ja harhaluuloja, on.

Mutta muskariininen signalointi moduloi myös muita aivojen piirejä, jotka osallistuvat kognitioon ja tunteiden käsittelyyn. Tämä vaikutustapa antaa KarXT:lle kattavamman terapeuttisen vaikutuksen kuin muut skitsofrenian hoidot, jotka ensisijaisesti tukahduttavat dopamiinin toimintaa yksinään.

Kliinisissä tutkimuksissa KarXT ei vain kyennyt lievittämään skitsofrenian ydinoireita, vaan osoitti myös merkkejä kognitiivisten toimintojen paranemisesta samalla kun vältyttiin monilta vanhemmille psykoosilääkkeille usein liittyvistä ahdistavista sivuvaikutuksista.

"Tämä tulee olemaan vallankumous psykoosin hoidossa, enkä sano sitä kevyesti", sanoo Christoph Correll, psykiatri Zucker School of Medicinestä Hofstra/Northwellissa Hempsteadissa New Yorkissa, joka auttoi analysoimaan tutkimustietoja. "Nyt voimme hoitaa ihmisiä, joita ei voitu auttaa perinteisillä psykoosilääkkeillä. Tämä on erittäin jännittävää."

Toivotaan räätälöityä hoitoa

KarXT on vain ensimmäinen monista seuraavan sukupolven lääkekandidaateista, jotka on suunniteltu aktivoimaan aivojen muskariinireseptoreita. Useat myöhemmät skitsofrenian hoidot ovat jo kliinisissä tutkimuksissa tai ovat alkamassa, ja ne osoittavat lupauksia parantunut siedettävyys ja helpommat annosteluohjelmat.

Tämä edistysaskel sai lääkärit ja lääkekehittäjät näkemään tulevaisuuden, jossa skitsofrenian hoito on yksilöllisempää potilaiden tarpeiden mukaan – tarjoten vaihtoehdon monille ihmisille, jotka eivät hyödy nykyisistä hoidoista tai keskeyttävät niiden käytön sietämättömien sivuvaikutusten vuoksi.

"Tämä tarjoaa vaihtoehdon, joka on täysin nykyisen työkalupakkimme ulkopuolella", sanoo Ann Shinn, psykiatri McLean Hospitalista Belmontissa, Massachusettsissa, jolla ei ole liikesuhteita KarXT:hen.

Purkamisesta herättämiseen

KarXT:n juuret ovat 1990-luvun alussa, jolloin Indianapolisissa Indianapolisissa sijaitsevan Eli Lillyn tutkijat alkoivat kehittää ksanomeliinia – muskariinia aktivoivaa ainetta, jota käytetään ensisijaisesti parantamaan Alzheimerin potilaiden muisti oli tarkoitettu, mutta sitä tutkittiin myös mahdollisena skitsofrenian hoitona.

Tutkimukset osoittivat, että lääke tarjoaa sekä antipsykoottisia että kognitiivisia etuja 1, 2. Ksanomeliini aiheutti kuitenkin myös pahoinvointia, oksentelua ja vatsakipua – koska muskariinireseptorit eivät ole aktiivisia vain aivoissa vaan myös suolistossa – mikä johti Lillyyn lopulta luopumaan lääkkeestä.

Vuosia myöhemmin biotekniikan tutkija Andrew Miller kehitti strategian terapian elvyttämiseksi. Hän tajusi, että muskariinia aktivoivan aineen antaminen yhdessä toisen yhdisteen kanssa, joka estää ksanomeliinin vaikutukset aivojen ulkopuolella, voisi säilyttää kognitiiviset ja antipsykoottiset hyödyt aiheuttamatta vakavia maha-suolikanavan vaivoja.

Vuonna 2009 Miller perusti yrityksen nimeltä Karuna Therapeutics Bostonissa, Massachusettsissa. Karuna yhdisti ksanomeliinin trospium-nimisen lääkkeen kanssa. Tämä hyvin ymmärretty molekyyli estää muskariinireseptoreita eikä läpäise veri-aivoestettä. Siksi se estää selektiivisesti sivuvaikutukset suolistossa vaikuttamatta ksanomeliinin vaikutuksiin aivoissa.

Näin KarXT syntyi.

Kliinisissä tutkimuksissa yhdistelmätabletti lievitti skitsofrenian tyypillisiä oireita paremmin kuin lumelääke 3, 4 ilman painonnousua, sedaatiota tai liike-ongelmia, jotka usein liittyvät olemassa oleviin psykoosilääkkeisiin. KarXT:n sivuvaikutukset rajoittuivat suurelta osin maha-suolikanavan häiriöihin, jotka yleensä paranivat viikon tai kahden päivittäisen käytön jälkeen.

Myös kognitiivisista hyödyistä oli vahvaa näyttöä, alustavilla merkeillä 5 että KarXT voisi myös auttaa Oireita, kuten tasoittuneet tunteet ja motivaation puute lieventämään. "Se on rohkaisevaa", sanoo Stephen Marder, psykiatri Kalifornian yliopistosta Los Angelesista näistä lisävaikutuksista. (Marder osallistui joihinkin analyysiin). Mutta nämä vaikutukset on testattava "kohdennetussa tutkimuksessa", hän sanoo.

Korkea hinta

Lääkkeellä on joitain haittoja. Ensinnäkin se vaatii antoa kahdesti vuorokaudessa, ja tutkimukset osoittavat, että useammin annosteltuihin annosteluohjelmiin liittyy suurempi laiminlyönti ja hoidon keskeyttäminen skitsofreniaa sairastavilla ihmisillä. 6. "Se on suuri rajoitus", sanoo Nate Sutera, psykiatrinen farmakologi Nebraskan yliopiston lääketieteellisestä keskuksesta Omahassa - varsinkin koska monet psykoosilääkkeet ovat nyt saatavilla pitkävaikutteisina injektioina, jotka vaativat vain muutaman annoksen vuodessa.

KarXT:n odotettu hinta on myös noin 20 000 dollaria vuodessa 7 tarjottu, mikä herättää terveysasiantuntijoiden huolen sen kustannus-hyötysuhteesta verrattuna vaihtoehtoihin. Tästä huolimatta useimmat teollisuusanalyytikot ennustavat suurta kysyntää, ja vuotuinen huippumyynti voi nousta miljardeihin. Tämä mahdollisuus sai Bristol Myers Squibbin (BMS) Princetonissa, New Jerseyssä, ostaa Karunan noin 14 miljardilla dollarilla tänä vuonna.

Myös muut lääkevalmistajat tiedostavat muskariinireseptorien kohdistetun aktivoinnin arvon ja toteuttavat erilaisia ​​strategioita parantaakseen KarXT:n ominaisuuksia. Jotkut kehittävät formulaatioita, joissa on helpompi annostus. Toiset keskittyvät suurempaan kohdeselektiivisyyteen tavoitteenaan suunnitella molekyylejä, jotka aktivoivat vain spesifisiä muskariinireseptoreita – joko M1-reseptoria, joka liittyy kognitiivisiin etuihin, tai M4-reseptorin, joka tukee antipsykoottisia vaikutuksia, mutta ei molempia, kuten KarXT tekee.

Eräs tällainen lääkekandidaatti, M4-selektiivinen aine, nimeltään emraklidiini, näyttää tarjoavan samanlaisia ​​antipsykoottisia vaikutuksia kuin KarXT:llä paremmalla siedettävyydellä, vaikka se saattaa tarjota pienempiä kognitiivisia etuja varhaisen kliinisen testauksen perusteella. 8.

Karunan entinen toimitusjohtaja Steven Paul, Washington University School of Medicine -koulun psykiatri St. Louisissa, Missourissa, pitää tervetulleina KarXT:n synnyttämää innovaatioaaltoa kohdistetussa muskariinisessa signaloinnissa – ja hän odottaa innolla löytävänsä parhaat tavat hyödyntää tätä terapeuttista strategiaa.

"Nyt meillä on uutta biologiaa ja uutta farmakologiaa tutkittavana", hän sanoo. "Se on jännittävää ja tieteellisesti merkityksellistä - ja toivottavasti kliinisesti hyödyllistä potilaille - selvittää."

1. Bodick, N.C. et ai. Kaari. Neurol. 54, 465 - 473 (1997).

   Artikla
   PubMed
   Google Scholar

2. Shekhar, A. et ai. Päällä. J Psychiatry 165, 1033–1039 (2008).

   Artikla
   PubMed
   Google Scholar

3. Kaul, I. et ai. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024).

   Artikla
   PubMed
   Google Scholar

4. Kaul, I. et ai. Lansetti. 403, 160–170 (2024).

   Artikla
   PubMed
   Google Scholar

5. Horan, W.P. et ai. skitsofrenic Res. 274, 57–65 (2024).

   Google Scholar

6. Zacker, C., Puckett, J.T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Tulokset Res. 14, 567–579 (2024).

   Artikla
   Google Scholar

7. McKenna, A. et ai. J. Manag. Hoito sp. Pharm. 30, 624–628 (2024).

   Artikla
   PubMed
   Google Scholar

8. Krystal, J.H. et ai. Lancet 400, 2210–2220 (2022).

   Artikla
   PubMed
   Google Scholar

Lataa viitteitä