Suche
Mein Konto
Revolutionair medicijn voor schizofrenie krijgt Amerikaanse goedkeuring
Een nieuw schizofreniemedicijn, KarXT, heeft vandaag goedkeuring gekregen in de VS en belooft verbeterde werkzaamheid en verdraagbaarheid.
Revolutionair medicijn voor schizofrenie krijgt Amerikaanse goedkeuring
De eerste schizofrenie - Medicatie voor tientallen jaren met een nieuw werkingsmechanisme heeft vandaag goedkeuring gekregen van de Amerikaanse autoriteiten. Deze goedkeuring biedt de hoop op een antipsychoticum dat mogelijk effectiever is en beter wordt verdragen dan de huidige therapieën.
Het medicijn, bekend als KarXT, richt zich op eiwitten in de hersenen muscarinereceptoren zijn bekend en zenden neurotransmittersignalen uit tussen neuronen en andere cellen. Activering van deze receptoren dempt de afgifte van de chemische stof Dopamine, een boodschappersubstantie in het zenuwstelsel die centraal staat bij... typische symptomen van schizofrenie, zoals hallucinaties en wanen, is.
Maar muscarine-signalering moduleert ook andere hersencircuits die betrokken zijn bij cognitie en emotionele verwerking. Dit werkingsmechanisme geeft KarXT een uitgebreider therapeutisch effect dan andere schizofreniebehandelingen die voornamelijk alleen de dopamine-activiteit onderdrukken.
In klinische onderzoeken was KarXT niet alleen in staat de kernsymptomen van schizofrenie te verlichten, maar vertoonde het ook tekenen van verbetering van de cognitieve functie, terwijl veel van de verontrustende bijwerkingen die vaak geassocieerd worden met oudere antipsychotica vermeden werden.
“Dit zal een revolutie zijn in de behandeling van psychose, en dat zeg ik niet lichtvaardig”, zegt Christoph Correll, een psychiater aan de Zucker School of Medicine in Hofstra/Northwell in Hempstead, New York, die hielp bij het analyseren van de gegevens uit de onderzoeken. "Nu kunnen we mensen behandelen die niet geholpen konden worden met traditionele antipsychotica. Dit is enorm spannend."
Hoop op een behandeling op maat
KarXT is slechts de eerste van vele kandidaat-geneesmiddelen van de volgende generatie die zijn ontworpen om muscarinereceptoren in de hersenen te activeren. Verschillende daaropvolgende schizofreniebehandelingen bevinden zich al in klinische onderzoeken of staan op het punt te beginnen, en zijn veelbelovend verbeterde verdraagbaarheid en handiger doseringsregimes.
Deze vooruitgang zorgt ervoor dat artsen en medicijnontwikkelaars een toekomst voor zich zien waarin de behandeling van schizofrenie meer gepersonaliseerd wordt op de behoeften van patiënten – en een alternatief biedt voor de vele mensen die geen baat hebben bij de huidige therapieën of die ermee stoppen vanwege ondraaglijke bijwerkingen.
“Dit biedt een optie die volledig buiten onze huidige gereedschapskist ligt”, zegt Ann Shinn, een psychiater in het McLean Hospital in Belmont, Massachusetts, die geen zakelijke banden heeft met KarXT.
Van sloop naar heropleving
KarXT vindt zijn oorsprong in het begin van de jaren negentig, toen onderzoekers van Eli Lilly in Indianapolis, Indiana, begonnen met de ontwikkeling van xanomeline – een muscarine-activeringsmiddel dat voornamelijk wordt gebruikt om de Geheugen bij Alzheimerpatiënten was bedoeld, maar werd ook onderzocht als een mogelijke behandeling voor schizofrenie.
Studies hebben aangetoond dat het medicijn zowel antipsychotische als cognitieve voordelen biedt 1, 2. Xanomeline veroorzaakte echter ook misselijkheid, braken en buikpijn – omdat muscarinereceptoren niet alleen actief zijn in de hersenen maar ook in de darmen – wat Lilly ertoe bracht het medicijn uiteindelijk op de plank te leggen.
Jaren later ontwikkelde biotechnoloog Andrew Miller een strategie om de therapie nieuw leven in te blazen. Hij realiseerde zich dat het toedienen van het muscarine-activerende middel samen met een ander middel dat de effecten van xanomeline buiten de hersenen blokkeert, de cognitieve en antipsychotische voordelen zou kunnen behouden zonder ernstige maag-darmklachten te veroorzaken.
In 2009 richtte Miller een bedrijf op genaamd Karuna Therapeutics, gevestigd in Boston, Massachusetts. Karuna combineerde xanomeline met een medicijn genaamd trospium. Dit goed begrepen molecuul blokkeert muscarinereceptoren en passeert de bloed-hersenbarrière niet. Het voorkomt daarom selectief bijwerkingen in de darmen zonder de werking van xanomeline in de hersenen te beïnvloeden.
Zo is KarXT ontstaan.
In klinische onderzoeken presteerde de combinatietablet beter dan een placebo bij het verlichten van de karakteristieke symptomen van schizofrenie 3, 4, zonder de gewichtstoename, sedatie of bewegingsproblemen die vaak gepaard gaan met bestaande antipsychotica. De bijwerkingen van KarXT bleven grotendeels beperkt tot gastro-intestinale stoornissen, die gewoonlijk verbeterden na een week of twee van dagelijks gebruik.
Er was ook sterk bewijs voor cognitieve voordelen, met voorlopige tekenen 5 dat KarXT ook zou kunnen helpen Symptomen zoals afgeplatte gevoelens en gebrek aan motivatie verzachten. “Het is bemoedigend”, zegt Stephen Marder, een psychiater aan de Universiteit van Californië, Los Angeles, over deze bijkomende effecten. (Marder heeft bijgedragen aan een deel van de analyse). Maar deze effecten moeten worden getest in een ‘gericht onderzoek’, zegt hij.
Hoge prijs
Het medicijn heeft enkele nadelen. Om te beginnen is tweemaal daagse toediening nodig, en onderzoeken tonen aan dat frequentere doseringsschema’s geassocieerd zijn met hogere percentages therapieontrouw en stopzetting van de behandeling bij mensen met schizofrenie. 6. “Dat is een grote beperking”, zegt Nate Sutera, psychiatrisch farmacoloog aan het University of Nebraska Medical Center in Omaha – vooral omdat veel antipsychotica nu beschikbaar zijn als langwerkende injecties waarvoor slechts een paar doses per jaar nodig zijn.
KarXT wordt ook geleverd met een verwacht prijskaartje van ongeveer $ 20.000 per jaar 7 aangeboden, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid onder gezondheidsdeskundigen over de kosten-batenverhouding ervan in vergelijking met alternatieven. Ondanks dit feit voorspellen de meeste sectoranalisten een grote vraag, met jaarlijkse piekverkopen die in de miljarden kunnen lopen. Dit potentieel was voor Bristol Myers Squibb (BMS) in Princeton, New Jersey aanleiding om om Karuna dit jaar voor ongeveer $ 14 miljard over te nemen.
Andere geneesmiddelenfabrikanten erkennen ook de waarde van gerichte activering van muscarinereceptoren en volgen verschillende strategieën om de eigenschappen van KarXT te verbeteren. Sommigen ontwikkelen formuleringen met handiger doseringsschema's. Anderen richten zich op een grotere doelselectiviteit, met als doel moleculen te ontwerpen die alleen specifieke muscarinereceptoren activeren – ofwel de M1-receptor, die gekoppeld is aan cognitieve voordelen, ofwel de M4-receptor, die antipsychotische effecten ondersteunt, maar niet beide, zoals KarXT doet.
Eén zo'n kandidaat-geneesmiddel, een M4-selectief middel genaamd emraclidine, lijkt vergelijkbare antipsychotische effecten te hebben als KarXT, met verbeterde verdraagbaarheid, hoewel het potentieel kleinere cognitieve voordelen biedt, gebaseerd op vroege klinische tests. 8.
Voormalig CEO van Karuna, Steven Paul, een psychiater aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, Missouri, verwelkomt de golf van innovatie op het gebied van gerichte muscarinesignalering die door KarXT is aangewakkerd – en hij kijkt ernaar uit om de beste manieren te vinden om deze therapeutische strategie te exploiteren.
“Nu hebben we nieuwe biologie en nieuwe farmacologie om te onderzoeken”, zegt hij. “Het zal spannend en wetenschappelijk relevant zijn – en hopelijk klinisch gunstig voor patiënten – om daar achter te komen.”
-
Bodick, N.C. et al. Boog. Neurol. 54, 465-473 (1997).
-
Shekhar, A. et al. Op. J Psychiatrie 165, 1033–1039 (2008).
-
Kaul, I. et al. JAMA Psychiatrie 81, 749–756 (2024).
-
Kaul, I. et al. Lancet. 403, 160–170 (2024).
-
Horan, W.P. et al. schizofrene Res. 274, 57-65 (2024).
-
Zacker, C., Puckett, JT & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Resultaten Res. 14, 567-579 (2024).
-
McKenna, A. et al. J. Manag. Zorgspecificatie Farm. 30, 624-628 (2024).
-
Kristal, J.H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022).