Revolusjonerende medisin mot schizofreni mottar amerikansk godkjenning

Revolusjonerende medisin mot schizofreni mottar amerikansk godkjenning

Den første schizofreni – Medisinering i flere tiår med en ny virkningsmekanisme fikk godkjenning fra amerikanske myndigheter i dag. Denne godkjenningen gir håp om et antipsykotikum som kan være mer effektivt og bedre tolerert enn nåværende terapier.

Legemidlet, kjent som KarXT, retter seg mot proteiner i hjernen kalt muskarine reseptorer er kjent og overfører nevrotransmittersignaler mellom nevroner og andre celler. Aktivering av disse reseptorene demper frigjøringen av kjemikaliet Dopamin, et budbringerstoff i nervesystemet som er sentralt i... typiske symptomer på schizofreni, som hallusinasjoner og vrangforestillinger, er.

Men muskarinisk signalering modulerer også andre hjernekretsløp involvert i kognisjon og emosjonell prosessering. Denne virkemåten gir KarXT en mer omfattende terapeutisk effekt enn andre schizofrenibehandlinger som primært undertrykker dopaminaktivitet alene.

I kliniske studier var KarXT ikke bare i stand til å lindre kjernesymptomene på schizofreni, men viste også tegn på forbedring av kognitiv funksjon samtidig som man unngikk mange av de plagsomme bivirkningene som ofte er forbundet med eldre antipsykotika.

"Dette vil være en revolusjon i behandlingen av psykose, og jeg sier det ikke lett," sier Christoph Correll, en psykiater ved Zucker School of Medicine ved Hofstra/Northwell i Hempstead, New York, som hjalp til med å analysere data fra studiene. "Nå skal vi kunne behandle mennesker som ikke kunne hjelpes med tradisjonelle antipsykotika. Dette er ekstremt spennende."

Håper på skreddersydd behandling

KarXT er bare den første av mange neste generasjons legemiddelkandidater designet for å aktivere muskarine reseptorer i hjernen. Flere påfølgende schizofrenibehandlinger er allerede i kliniske studier eller er i ferd med å begynne, og viser lovende for forbedret toleranse og mer praktiske doseringsregimer.

Dette fremskrittet har klinikere og medikamentutviklere som ser for seg en fremtid der schizofrenibehandling er mer tilpasset pasientens behov – og gir et alternativ for de mange menneskene som ikke drar nytte av dagens terapier eller som avbryter dem på grunn av uutholdelige bivirkninger.

"Dette gir et alternativ som er helt utenfor vår nåværende verktøykasse," sier Ann Shinn, en psykiater ved McLean Hospital i Belmont, Massachusetts, som ikke har noen forretningsforbindelser til KarXT.

Fra riving til vekkelse

KarXT har sine røtter på begynnelsen av 1990-tallet, da forskere ved Eli Lilly i Indianapolis, Indiana begynte å utvikle xanomelin - et muskarinisk aktiverende middel som primært brukes til å forbedre Hukommelse hos Alzheimerpasienter var ment, men ble også studert som en potensiell behandling for schizofreni.

Studier viste at stoffet gir både antipsykotiske og kognitive fordeler 1, 2. Imidlertid forårsaket xanomelin også kvalme, oppkast og magesmerter - fordi muskarine reseptorer er aktive ikke bare i hjernen, men også i tarmen - noe som førte til at Lilly til slutt la stoffet på hylla.

År senere utviklet bioteknolog Andrew Miller en strategi for å gjenopplive terapien. Han innså at administrering av det muskariniske aktiveringsmidlet sammen med en annen forbindelse som blokkerer xanomelins effekter utenfor hjernen, kunne opprettholde de kognitive og antipsykotiske fordelene uten å forårsake alvorlig gastrointestinal lidelse.

I 2009 grunnla Miller et selskap kalt Karuna Therapeutics med base i Boston, Massachusetts. Karuna kombinerte xanomelin med et medikament kalt trospium. Dette godt forstått molekylet blokkerer muskarine reseptorer og krysser ikke blod-hjerne-barrieren. Det forhindrer derfor selektivt bivirkninger i tarmen uten å påvirke effekten av xanomelin i hjernen.

Slik ble KarXT til.

I kliniske studier overgikk kombinasjonstabletten en placebo når det gjelder å lindre de karakteristiske symptomene på schizofreni 3, 4 uten vektøkning, sedasjon eller bevegelsesproblemer ofte forbundet med eksisterende antipsykotika. KarXTs bivirkninger var stort sett begrenset til gastrointestinale lidelser, som vanligvis ble bedre etter en uke eller to med daglig bruk.

Det var også sterke bevis på kognitive fordeler, med foreløpige tegn 5 at KarXT også kunne hjelpe Symptomer som flate følelser og mangel på motivasjon å dempe. "Det er oppmuntrende," sier Stephen Marder, en psykiater ved University of California, Los Angeles, om disse tilleggseffektene. (Marder bidro til noe av analysen). Men disse effektene må testes i en "fokusert studie," sier han.

Høy pris

Legemidlet har noen ulemper. For det første krever det administrering to ganger daglig, og studier viser at hyppigere doseringsplaner er assosiert med høyere forekomst av manglende overholdelse og behandlingsavbrudd hos personer med schizofreni 6. "Det er en stor begrensning," sier Nate Sutera, en psykiatrisk farmakolog ved University of Nebraska Medical Center i Omaha - spesielt fordi mange antipsykotika nå er tilgjengelig som langtidsvirkende injeksjoner som krever bare noen få doser årlig.

KarXT kommer også med en forventet prislapp på rundt $20 000 per år 7 tilbys, noe som vekker bekymring blant helseeksperter om kostnad-nytte-forholdet sammenlignet med alternativer. Til tross for dette, spår de fleste bransjeanalytikere høy etterspørsel, med årlig toppsalg som kan løpe inn i milliardklassen. Dette potensialet fikk Bristol Myers Squibb (BMS) i Princeton, New Jersey, å kjøpe Karuna for rundt 14 milliarder dollar i år.

Andre legemiddelprodusenter anerkjenner også verdien av målrettet aktivering av muskarine reseptorer og følger ulike strategier for å forbedre egenskapene til KarXT. Noen utvikler formuleringer med mer praktiske doseringsplaner. Andre fokuserer på større målselektivitet, med mål om å designe molekyler som bare aktiverer spesifikke muskarine reseptorer - enten M1-reseptoren, som er knyttet til kognitive fordeler, eller M4-reseptoren, som støtter antipsykotiske effekter, men ikke begge deler, slik KarXT gjør.

En slik medikamentkandidat, et M4-selektivt middel kalt emraclidine, ser ut til å gi lignende antipsykotiske effekter som KarXT, med forbedret toleranse, selv om det potensielt gir mindre kognitive fordeler, basert på tidlig klinisk testing 8.

Tidligere Karuna-sjef Steven Paul, en psykiater ved Washington University School of Medicine i St. Louis, Missouri, ønsker velkommen bølgen av innovasjon innen målrettet muskarinisk signalering utløst av KarXT – og han ser frem til å finne de beste måtene å utnytte denne terapeutiske strategien på.

"Nå har vi ny biologi og ny farmakologi å utforske," sier han. "Det vil være spennende og vitenskapelig relevant - og forhåpentligvis klinisk gunstig for pasienter - å finne ut."

1. Bodick, N.C. et al. Arch. Neurol. 54, 465-473 (1997).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

2. Shekhar, A. et al. På. J Psychiatry 165, 1033–1039 (2008).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

3. Kaul, I. et al. JAMA Psychiatry 81, 749–756 (2024).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

4. Kaul, I. et al. Lancet. 403, 160–170 (2024).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

5. Horan, W.P. et al. schizofren Res. 274, 57–65 (2024).

   Google Scholar

6. Zacker, C., Puckett, J.T. & Kamal-Bahl, S. Clinicoecon. Utfall Res. 14, 567–579 (2024).

   Artikkel
   Google Scholar

7. McKenna, A. et al. J. Manag. Pleiespes. Pharm. 30, 624–628 (2024).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

8. Krystal, J.H. et al. Lancet 400, 2210–2220 (2022).

   Artikkel
   PubMed
   Google Scholar

Last ned referanser