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治疗精神分裂症的革命性药物获得美国批准
一种新型精神分裂症药物 KarXT 今天在美国获得批准，有望提高疗效和耐受性。
治疗精神分裂症的革命性药物获得美国批准
第一个 精神分裂症 - 几十年来具有新作用机制的药物今天获得美国当局的批准。这一批准为抗精神病药物带来了希望，这种药物可能比目前的疗法更有效、耐受性更好。
这种药物名为 KarXT，针对大脑中名为“KarXT”的蛋白质。 毒蕈碱受体 已知并在神经元和其他细胞之间传递神经递质信号。这些受体的激活会抑制化学物质的释放 多巴胺 ，神经系统中的一种信使物质，对于...至关重要 精神分裂症的典型症状，例如幻觉和妄想 ， 是。
但毒蕈碱信号也调节涉及认知和情绪处理的其他大脑回路。这种作用模式使 KarXT 比其他主要单独抑制多巴胺活性的精神分裂症治疗方法具有更全面的治疗效果。
在临床试验中，KarXT 不仅能够缓解精神分裂症的核心症状，而且还显示出改善认知功能的迹象，同时避免了许多通常与旧抗精神病药物相关的令人痛苦的副作用。
纽约州亨普斯特德霍夫斯特拉/诺斯韦尔祖克医学院的精神病学家克里斯托夫·科雷尔（Christoph Correll）帮助分析了这些研究的数据，他说：“这将是精神病治疗的一场革命，我不会轻易这么说。” “现在我们将能够治疗传统抗精神病药物无法帮助的人。这非常令人兴奋。”
希望能得到量身定制的治疗
KarXT 只是众多旨在激活大脑中毒蕈碱受体的下一代候选药物中的第一个。随后的几种精神分裂症治疗方法已经进入临床试验或即将开始，并显示出治疗的希望 改善耐受性和更方便的给药方案 。
这一进展让临床医生和药物开发商展望了未来，精神分裂症治疗将更加个性化地满足患者的需求——为许多无法从当前治疗中受益或因无法忍受的副作用而停止治疗的人提供替代方案。
“这提供了一个完全超出我们当前工具箱的选择，”马萨诸塞州贝尔蒙特麦克莱恩医院的精神科医生 Ann Shinn 说，她与 KarXT 没有业务关系。
从拆除到复兴
KarXT 起源于 20 世纪 90 年代初，当时印第安纳州印第安纳波利斯礼来公司的研究人员开始开发 xanomeline - 一种毒蕈碱激活剂，主要用于改善 阿尔茨海默氏症患者的记忆力 是有意的，但也正在研究作为精神分裂症的潜在治疗方法。
研究表明该药物具有抗精神病和认知功效 1, 2 。然而，呫诺美林也会引起恶心、呕吐和腹痛——因为毒蕈碱受体不仅在大脑中活跃，而且在肠道中也活跃——这导致礼来公司最终搁置了该药物。
多年后，生物技术学家安德鲁·米勒制定了一项策略来恢复这种疗法。他意识到，将毒蕈碱激活剂与另一种阻断xanomeline在大脑外的作用的化合物一起使用，可以保持认知和抗精神病的益处，而不会引起严重的胃肠道不适。
2009 年，米勒在马萨诸塞州波士顿创立了一家名为 Karuna Therapeutics 的公司。卡鲁纳将 xanomeline 与一种名为曲司氯铵的药物结合起来。这种众所周知的分子可以阻断毒蕈碱受体，并且不会穿过血脑屏障。因此，它可以选择性地防止肠道中的副作用，而不影响 xanomeline 在大脑中的作用。
KarXT就是这样应运而生的。
在临床试验中，该组合片剂在缓解精神分裂症的特征症状方面优于安慰剂 3, 4 ，不会出现现有抗精神病药物常见的体重增加、镇静或运动问题。 KarXT 的副作用主要限于胃肠道疾病，通常在每天使用一两周后会有所改善。
还有强有力的证据表明认知益处, 有初步迹象 5 KarXT 也可以提供帮助 情绪低落、缺乏动力等症状 来缓解。加州大学洛杉矶分校的精神病学家斯蒂芬·马德（Stephen Marder）谈到这些额外的效果时说：“这令人鼓舞。” （马德对部分分析做出了贡献）。但他说，这些影响需要通过“重点研究”进行测试。
价格高
该药物有一些缺点。一方面，它需要每天两次给药，研究表明，更频繁的给药方案与精神分裂症患者的不依从性和治疗中断率更高有关 6 。 “这是一个很大的限制，”奥马哈内布拉斯加大学医学中心的精神病药理学家内特·苏特拉（Nate Sutera）说，特别是因为许多抗精神病药物现在都是长效注射剂，每年只需要注射几剂。
KarXT 的预计价格为每年 20,000 美元左右 7 提出，引起了健康专家对其与替代品相比的成本效益比的担忧。尽管如此，大多数行业分析师预测需求量很大，年度峰值销售额可能达到数十亿美元。这种潜力促使位于新泽西州普林斯顿的百时美施贵宝 (BMS) 今年以约140亿美元收购Karuna 。
其他药品制造商也认识到毒蕈碱受体靶向激活的价值，并正在寻求各种策略来改善 KarXT 的特性。有些正在开发具有更方便的给药方案的制剂。其他人则专注于更大的靶标选择性，目标是设计仅激活特定毒蕈碱受体的分子——要么是与认知益处相关的 M1 受体，要么是支持抗精神病作用的 M4 受体，但不会像 KarXT 那样同时激活两者。
其中一种候选药物是一种名为 emraclidine 的 M4 选择性药物，根据早期临床测试，它似乎可以提供与 KarXT 类似的抗精神病作用，并具有改善的耐受性，尽管它可能提供较小的认知益处 8 。
Karuna 前首席执行官史蒂文·保罗 (Steven Paul) 是密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院的精神病学家，他对 KarXT 引发的靶向毒蕈碱信号传导创新浪潮表示欢迎，并期待找到利用这一治疗策略的最佳方法。
“现在我们有新的生物学和新的药理学需要探索，”他说。 “找出答案将是令人兴奋的、具有科学意义的——并且希望对患者在临床上有益。”
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