Izjemno natančni 3D zemljevidi rakavih celic razkrivajo skrivnosti rasti tumorja

Izjemno natančni 3D zemljevidi rakavih celic razkrivajo skrivnosti rasti tumorja

Podrobni zemljevidi, ki natančno prikazujejo lokacije celic v tumorjih in preučujejo biologijo tumorjev, ponujajo nove vpoglede v razvoj več vrst raka – vključno z rakom dojke, debelega črevesa in trebušne slinavke – in bi lahko zagotovili namige za morebitna zdravljenja.

notri serija 12 študij, objavljenem 30. oktobra v reviji Nature, so raziskovalci iz mreže Human Tumor Atlas Network (HTAN) analizirali več sto tisoč celic iz človeškega in živalskega tkiva. Nekatere študije opisujejo 3D zemljevidi celic – znani kot celični atlasi – v tumorjih, medtem ko drugi ustvarjajo »molekularne ure«, ki sledijo celičnim spremembam, ki vodijo do raka.

"Uporaba teh novih orodij pri raku nam omogoča, da nanj pogledamo z drugačnega zornega kota," pravi Ken Lau, računalniški celični biolog v Vanderbilt University Medical Center v Nashvillu, Tennessee, in soavtor študije, ki dokumentira časovni potek celičnih dogodkov pri razvoju kolorektalnega raka. 1. "Pravzaprav lahko vidimo stvari, ki jih prej nismo mogli."

Kartiranje tumorjev

V nekaterih študijah so raziskovalci ustvarili atlase, ki so jim omogočili preučevanje tumorjev na ravni ene celice in raziskovanje, kako se rak razvije. Skupina je analizirala organizacijo celic v 131 vzorcih šestih različnih vrst raka, vključno s tumorji dojke, debelega črevesa, trebušne slinavke in ledvic. 2. Znanstveniki so ugotovili, da se lahko različne regije istega tumorja različno odzivajo na zdravila. Razumevanje, kako se različne skupine celic odzivajo na zdravljenje, bi lahko pomagalo razviti učinkovitejše terapije.

Druge študije so uporabile 3D kartiranje za pregled vzorcev polipov debelega črevesa – nenormalnih izrastkov v črevesni sluznici, ki lahko postanejo rakave. Identificirali so molekularne spremembe v celicah polipov, vključno z izgubo povezav DNK in spremembami v genski aktivnosti 3, kot tudi spremembe v imunskem odzivu, rasti celic in metabolizmu hormonov 4, ki se lahko pojavi zgodaj in povzroči, da celice polipa postanejo maligne.

Terapije, ki ciljajo na te spremembe, bi lahko izboljšale učinkovitost zdravljenja raka in zgodnjih zdravstvenih posegov, pravi Ömer Yilmaz, biolog za izvorne celice na Massachusetts Institute of Technology v Cambridgeu. "Najboljše zdravljenje raka je preprečevanje. In če lahko razumemo, kako se različne celične populacije odzivajo na okolje in prehrano, kako to vpliva na tumorigenezo in kako različni kloni prispevajo k temu procesu, bi to lahko vodilo do boljših metod preprečevanja ali odkrivanja."

Vpogled v imuniteto

Drugi atlasi ponujajo namige o tem, zakaj je nekatere vrste raka težje zdraviti kot druge. "Tumorji niso sestavljeni samo iz rakavih celic," pravi Daniel Abravanel, zdravnik in znanstvenik na Inštitutu za raka Dana-Farber v Bostonu v Massachusettsu in soavtor študije o raku dojke. 5. Na primer imunoterapije, ki ne ciljajo neposredno na rakave celice, ampak podpirajo imunski sistem, da jih odpravi, manj učinkovit proti raku dojke kot druge vrste raka, dodaja.

Da bi ugotovili, zakaj, so Abravanel in njegovi sodelavci ustvarili 3D atlas tumorja z desetinami vzorcev 60 ljudi z agresivnimi oblikami raka dojke. Preučili so, kako so bile imunske celice porazdeljene, in ugotovili, da so nekatere vrste imunskih celic pogostejše pri nekaterih tumorjih, zlasti pri ljudeh, ki so prejemali imunoterapijo.

Pri treh ljudeh so biopsije, vzete iz istega tumorja v razmiku 70-220 dni, pokazale razlike v količini imunskih celic, znanih kot celice T, in makrofagov. V dveh primerih se je število teh celic sčasoma zmanjšalo, v tretjem primeru pa povečalo.

"To resnično kaže, kako dinamično je imunološko mikrookolje, in lahko pojasni, zakaj so poskusi karakterizacije tumorjev in napovedovanja odzivov na terapije imunskih kontrolnih točk iz biopsije v eni sami časovni točki prinesli nedosledne rezultate," pravi Brian Lehmann, raziskovalec raka dojke, ki je specializiran za genomiko v Vanderbilt-Ingram Cancer Center v Nashvillu, Tennessee.

V drugi študiji so raziskovalci ugotovili, da nekatere agresivne podvrste raka dojke vsebujejo več imunskih celic kot druge in se zdi, da sčasoma postanejo "utišane". 6. Te celice so izražale protein, imenovan CTLA4, ki omejuje njihovo sposobnost odzivanja na tumorje. Terapije, usmerjene na CTLA4, so pokazale obetavne rezultate pri zdravljenju melanoma in pljučnega raka. "To odpira dodatne možnosti za uporabo te terapije pri podskupini raka dojke," pravi Lehmann.

Ura CRISPR

Drugi poskusi kažejo, kako celice sploh postanejo rakave celice. V študiji raka debelega črevesa in danke so Lau in njegovi kolegi razvili "molekularno uro", da bi spremljali, kako se normalne celice začnejo nenadzorovano razmnoževati v črevesju. 1. Uporabili so enocelično analizo in orodje za urejanje genov (CRISPR), da bi ustvarili mutacije v DNK vsake celice. Te mutacije so delovale kot časovni žigi in dokumentirale potek sprememb in delitev vsake celice.

Lau in njegova ekipa sta ta pristop uporabila za 418 človeških polipov debelega črevesa in ugotovila, da do 30 % polipov izvira iz več vrst celic in ne iz ene same celice. Pri 60 % polipov je ena skupina celic začela »prehitevati« druge, ko je polip rasel – kar je vodilo v nastanek tumorja. Dve podobni študiji na miših 7, 8, vključno z analizo 260.922 posameznih celic iz 112 vzorcev črevesnega tkiva, je tudi pokazala, da mešanica celic skupaj sproži kolorektalne tumorje.

Ti rezultati izpodbijajo prejšnje mišljenje, da rak debelega črevesa nastane iz posameznih, nereguliranih celic v črevesni sluznici in lahko odpre nove priložnosti za zgodnjo diagnozo in intervencijo.

"Za oceno tveganja [predrakavih tvorb] ljudje uporabljajo velikost. Večji kot je tumor, večje je tveganje," pravi Lau. Toda molekularna ura in druge analize kažejo, da "morda obstajajo drugi biomarkerji, ki vključujejo genetiko in evolucijo."

1. Islam, M. et al. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

2. Pon, C.-K. et al. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

3. Zhu, Y. et al. Naravni rak https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

4. Esplin, E.D. et al. Naravni rak https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

5. Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

6. Iglesia, M.D. et al. Naravni rak https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

7. Sadien, I.D. et al. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

8. Lu, Z. et al. Narava https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).

   člen
   
   Google Učenjak

Prenesite reference