Suche
Mein Konto
Ultraprecisa 3D-kartor över cancerceller avslöjar hemligheterna bakom tumörtillväxt
Ultraprecisa 3D-kartor över cancerceller dechiffrerar hur tumörer växer och erbjuder nya metoder för terapier.
Ultraprecisa 3D-kartor över cancerceller avslöjar hemligheterna bakom tumörtillväxt
Detaljerade kartor som exakt avbildar cellernas placering i tumörer och undersöker tumörernas biologi ger nya insikter om utvecklingen av flera typer av cancer – inklusive bröst-, tjocktarms- och bukspottkörtelcancer – och kan ge ledtrådar till potentiella behandlingar.
I en serie om 12 studier, publicerad 30 oktober i tidskriften Nature, analyserade forskare från Human Tumor Atlas Network (HTAN) hundratusentals celler från mänsklig och djurvävnad. Några av studierna beskriver 3D-kartor över celler – så kallade cellatlaser – i tumörer, medan andra skapar "molekylära klockor" som spårar de cellförändringar som leder till cancer.
"Att tillämpa dessa nya verktyg på cancer gör att vi kan se på det ur ett annat perspektiv", säger Ken Lau, en beräkningscellbiolog vid Vanderbilt University Medical Center i Nashville, Tennessee, och medförfattare till en studie som dokumenterar tidsförloppet för cellulära händelser i utvecklingen av kolorektal cancer 1. "Vi kan faktiskt se saker vi inte kunde se tidigare."
Kartläggning av tumörer
I några av studierna skapade forskare atlaser som gjorde det möjligt för dem att studera tumörer på encellsnivå och undersöka hur cancer utvecklas. Ett team analyserade organiseringen av celler i 131 prover från sex olika typer av cancer, inklusive bröst-, kolon-, bukspottkörtel- och njurtumörer 2. Forskarna fann att olika regioner av samma tumör kunde svara olika på droger. Att förstå hur olika cellgrupper reagerar på behandlingar kan hjälpa till att utveckla effektivare terapier.
Andra studier använde 3D-kartläggning för att undersöka prover av kolonpolyper - onormala utväxter i tarmslemhinnan som kan bli cancer. De identifierade molekylära förändringar i polypernas celler, inklusive förlust av DNA-kopplingar och förändringar i genaktivitet 3, såväl som förändringar i immunsvar, celltillväxt och hormonmetabolism 4, vilket kan inträffa tidigt och göra att polypcellerna blir maligna.
Terapier som riktar in sig på dessa förändringar kan göra cancerbehandlingar och tidiga hälsoinsatser mer effektiva, säger Ömer Yilmaz, en stamcellsbiolog vid Massachusetts Institute of Technology i Cambridge. "Den bästa behandlingen för cancer är förebyggande. Och om vi kan förstå hur olika cellpopulationer reagerar på miljön och kosten, hur detta påverkar tumörbildningen och hur olika kloner bidrar till denna process, kan detta leda till bättre förebyggande eller upptäcktsmetoder."
Insikter om immunitet
Andra atlaser ger ledtrådar till varför vissa cancerformer är svårare att behandla än andra. "Tumörer består inte bara av cancerceller", säger Daniel Abravanel, en läkare-forskare vid Dana-Farber Cancer Institute i Boston, Massachusetts, och medförfattare till en studie om bröstcancer 5. Till exempel immunterapier som inte direkt riktar sig mot cancerceller, men stödja immunförsvaret för att eliminera dem, mindre effektiv mot bröstcancer än andra typer av cancer, tillägger han.
För att ta reda på varför skapade Abravanel och hans kollegor en 3D-tumöratlas med dussintals prover från 60 personer med aggressiva former av bröstcancer. De tittade på hur immunceller fördelades och fann att vissa typer av immunceller var vanligare i vissa tumörer, särskilt hos personer som hade fått immunterapi.
Hos tre personer visade biopsier tagna från samma tumör med 70-220 dagars mellanrum skillnader i mängden immunceller som kallas T-celler och makrofager. I två fall hade antalet av dessa celler minskat över tiden, medan det i det tredje fallet hade ökat.
"Detta visar verkligen hur dynamisk den immunologiska mikromiljön är och kan förklara varför försök att karakterisera tumörer och förutsäga svar på immunkontrollpunktsterapier från en biopsi vid en enda tidpunkt har gett inkonsekventa resultat", säger Brian Lehmann, en bröstcancerforskare som är specialiserad på genomik vid Vanderbilt-Ingram Cancer Center i Nanville.
I en annan studie fann forskare att vissa aggressiva subtyper av bröstcancer innehöll fler immunceller än andra och verkade bli "dämpade" med tiden 6. Dessa celler uttryckte ett protein som heter CTLA4, vilket begränsar deras förmåga att svara på tumörer. Terapier inriktade på CTLA4 har visat lovande resultat vid behandling av melanom och lungcancer. "Detta öppnar för ytterligare möjligheter för användningen av denna terapi i en undergrupp av bröstcancer," säger Lehmann.
CRISPR klocka
Andra experiment visar hur celler blir cancerceller i första hand. I kolorektalcancerstudien utvecklade Lau och hans kollegor en "molekylär klocka" för att spåra hur normala celler börjar föröka sig okontrollerat i tarmen 1. De använde encellsanalys och ett genredigeringsverktyg (CRISPR) för att skapa mutationer i varje cells DNA. Dessa mutationer fungerade som tidsstämplar och dokumenterade förloppet av förändringar och uppdelningar av varje cell.
Lau och hans team tillämpade detta tillvägagångssätt på 418 mänskliga kolonpolyper och fann att upp till 30% av polyperna kom från flera celltyper snarare än en enda cell. I 60 % av polyperna började en grupp celler "överta" andra när polypen växte - vilket ledde till bildandet av en tumör. Två liknande studier på möss 7, 8, inklusive en analys av 260 922 enstaka celler från 112 prover av tarmvävnad, visade också att en blandning av celler tillsammans initierar kolorektala tumörer.
Dessa resultat utmanar tidigare tänkande om att tjocktarmscancer uppstår från enstaka, oreglerade celler i tarmslemhinnan och kan öppna upp nya möjligheter för tidig diagnos och intervention.
"För att bedöma risken för [precancerösa utväxter] använder människor storlek. Ju större tumören är, desto högre är risken", säger Lau. Men den molekylära klockan och andra analyser visar att "det kan finnas andra biomarkörer som involverar genetik och evolution."
-
Islam, M. et al. Naturen https://doi.org/10.1038/s41586-024-07954-4 (2024).
-
Mån, C.-K. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08087-4 (2024).
-
Zhu, Y. et al. Naturcancer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00823-z (2024).
-
Esplin, E.D. et al. Naturcancer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00831-z (2024).
-
Klughammer, J. et al. Nature Med. https://doi.org/10.1038/s41591-024-03215-z (2024).
-
Iglesia, M.D. et al. Naturcancer https://doi.org/10.1038/s43018-024-00773-6 (2024).
-
Sadien, I.D. et al. Natur https://doi.org/10.1038/s41586-024-08053-0 (2024).
-
Lu, Z. et al. Naturen https://doi.org/10.1038/s41586-024-08133-1 (2024).