Всяко второ седмично посещение в Детската болница в Сиатъл във Вашингтон петгодишно дете идва за нова доза генетично модифицирани имунни клетки, приложени директно в течността около мозъка му.

Детето прави тези посещения повече от три години, след като е диагностицирано с опустошителна форма на рак на мозъка и гръбначния мозък, наречен дифузен среден глиом, за който няма известно лечение. Но лечението, наречено CAR T-клетъчна терапия, изглежда е свило тумора и го е запазило под контрол. Със 70 лечения и броят им продължава, това петгодишно дете може да е получило повече дози CAR Т-клетъчна терапия от всеки друг на планетата.

Неговият онколог Никълъс Витанца винаги сияе, когато говори за резултатите. Въпреки това Vitanza е наясно, че реакцията на детето е необичайна. Въпреки че няколко деца в клиничното изпитване на Vitzana също може да са се възползвали от терапията с Т-клетки на CAR, повечето отговори не са толкова драматични или дълготрайни, както при петгодишното дете. Въпросът, който държи Витанца и други в неговата сфера през нощта, е: Как могат да направят този успех по-малко извънредно голям?

На Международен симпозиум по педиатрична невроонкология във Филаделфия, Пенсилвания, което приключи по-рано този месец, Vitanza и други изследователи представиха обещаващи ранни резултати от клинични изпитвания, които предполагат, че CAR Т клетките могат да бъдат ефективно лечение за смъртоносни ракови заболявания на ЦНС при деца.

Проучванията са предназначени да тестват безопасността на терапията, а не нейната ефективност, и са необходими по-големи проучвания, за да се знае със сигурност дали леченията са полезни. Междувременно изследователите се стремят да променят своя подход, за да увеличат максимално своя обхват. „Виждаме проблясък на сигнал“, казва Джасия Махди, педиатричен невролог в Тексаската детска болница в Хюстън. „Нашата работа сега е да разберем как да надградим върху това.“

Т клетки, откриващи тумор

CAR Т-клетъчни терапии са изградени от имунни клетки, наречени Т-клетки, които са били отстранени от реципиента и модифицирани, за да произвеждат молекули, наречени химерни антигенни рецептори (CAR) на тяхната повърхност. Тези Т клетки се въвеждат отново в тялото, където техните нови рецептори им позволяват да разпознават и унищожават раковите клетки.

Въпреки продължаващи опасения за безопасността Подходът се оказа успешен при лечението на няколко вида рак на кръвта и в някои случаи дълготрайни ремисии, продължаващи повече от десетилетие причинени. Приложението на CAR Т-клетъчни терапии за лечение на солидни тумори като тези на мозъка и белите дробове обаче е по-взискателно. Солидните тумори могат да съдържат различни клетки с различни мутации и различна чувствителност към терапия. Солидните тумори също могат да бъдат по-трудни за проникване на Т клетки.

Въпреки това, проучвания при мишки предполагат, че CAR Т клетките могат да бъдат ефективни срещу дифузни глиоми по средната линия. Необходими са спешно нови терапии за рака: стандартното лечение понякога е лъчева терапия, комбинирана с химиотерапия, но ракът е фатален и средната преживяемост е около 13 месеца след диагностицирането, казва Vitanza.

Успех: диплома

Първите клинични проучвания за CAR-T терапия срещу дифузни средни глиоми при деца вече са завършени и резултатите са обещаващи. На срещата във Филаделфия Vitanza представи данни от проучване, в което 21 деца с дифузни средни глиоми са били лекувани с CAR-T клетки, които атакуват протеин, наречен B7-H3, който се намира предимно в раковите клетки. Само един участник е имал силна реакция към самото лечение, а някои живеят по-дълго от очакваното, казва Vitanza.

Махди представи данни от клинично изпитване на Т-клетъчна терапия, която е насочена към молекула, наречена GD2. В това проучване, проведено в Станфордския университет в Калифорния, са лекувани девет души с дифузни средни глиоми и туморите са намалели повече от половината при четирима от тях.

Това проучване също има отклонение: млад мъж, чийто рак е напълно изчезнал и който е останал без рак повече от 30 месеца след първото си лечение. През това време той е завършил гимназия и сега преуспява в университета. „Всички тези нормални неща означават много повече в този контекст“, казва Махди. „Иначе тази реалност нямаше да бъде негова.“

Меню с опции

Изследователите са нетърпеливи да разширят тези драматични отговори до повече от участниците в тяхното проучване. Екипът на Vitzana стартира друго проучване, тестващо CAR Т клетки, които атакуват четири различни молекули, открити предимно в тумори на мозъка и гръбначния мозък, с надеждата, че Т клетките, които разпознават множество цели, ще бъдат по-ефективни.

Друг екип от Калифорнийския университет в Сан Франциско тества CAR-T клетки, които експресират рецептора за убиване на рак само когато клетките са в централната нервна система. Надеждата е, че Т-клетките ще бъдат активни само там, където са необходими, което ги прави по-малко уязвими за преминаване "изтощение" стават дисфункционални, феномен, за който е известно, че ограничава ефективността на Т-клетъчните терапии, казва Хидехо Окада, който изследва имунотерапиите и е главният изследовател на проекта. Екипът лекува първия си участник в проучването, възрастен с агресивен мозъчен тумор, наречен глиобластом, през юни и планира да започне подобно проучване при деца.

Подобни модификации на CAR Т-клетъчните терапии са само началото, казва Vitanza. Изследователите търсят допълнителни начини за оптимизиране на CAR T-клетъчните терапии и след десетилетия лекарите ще могат да избират от различни опции, които могат да бъдат пригодени за отделните пациенти. „Невероятно е, че стигнахме дотук“, казва той. „Но след 20 години CAR Т-клетките, които използваме за пациенти, ще изглеждат много различно.“